空调净化和洁净级别

空调净化和洁净级别-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求提出的问题较系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级区”的管理介绍美国、欧盟的洁净区分级管理国内外洁净区标准研讨欧、美和WHO标准回顾基本概念标准介绍发展趋势非无菌药品我国现有标准的误区万级无菌更衣室HVAC-检漏和风速测试英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺1米3=35.29英尺3公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级级别、定义及概念我国GMP与国际间差距中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药显而易见，我国《规范》篇幅过短中外GMP篇幅比较（中文字数）分类通则无菌药品小计WHOGMP2.6~1万3.6万EUGMP~2~1万~3万FDACGMP~27万~9万中国GMP0.740.15万~1万FDA无菌药品GMP指南行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP5万字行业指南人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南2万字欧、美无菌药品GMPCGMP无菌药品7万字（5万+2万）欧盟无菌药品~1万字2005-09-21有增补版，与FDA2004-09标准已经一致中国无菌药品0.15万字无菌万级的由来对非无菌药品的环境要求欧盟无菌药品GMP附录洁净区悬浮粒子分类系统对照表WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8DUSP281116引用了209E、ISO对洁净级别划分标准范围级别名称≥0.5μm电子工业国际制(公)美国惯用(英)粒子数/m3粒子数/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制药工业M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－10000000283000USP281116洁净级别标准表药典标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法24-30cm2区域级别浮游菌cfu/m3表面菌*手套*衣服*关键区M3.51003335控制区M5.51000020510地1020控制区100000100－－－关键区指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大FDArecommendconductingnonviableparticlemonitoringwitharemotecountingsystem远程空气粒子监控系统（CGMP摘录）FDACGMP-2004-09-摘录FDA对洁净区的设置①FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）②无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ISO7）③企业可将此区域设为1000级（ISO6）④次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8）可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP1116在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有气流组织＋风速的要求悬浮粒子动态连续监控的要求须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控美国的洁净度标准欧盟GMP2002微粒指标A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）级别分动态及静态；5μm：1应视作不检出；2005年9月21日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为20个/m3应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定级别静态动态尘粒最大允许数/m3≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定欧盟GMP2002微生物指标微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。WHOGMP2002微粒标准新标准分为动态及静态，除A区外，其它区二者差一个级别，指标查WHO技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试图示级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm5.0μm0.5-5.0μm5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定WHOGMP-2002说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。WHOGMP-2002说明-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低于欧洲标准级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度①WHO的A区的微生物指标均为＜3个菌②欧美的标准均为＜1，意在不得检出③最难点是操作人员手套及工作服a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区（高风险区）有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施B＋A级d)欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。国际GMP对洁净度基本要求欧盟标准的四大难点①A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标1），而WHO则允许有3个菌，其它B、C、D级别指标相同。②欧盟要求：…除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌装外，A区的微粒应连续监控或频繁取样。建议B区也采用类似的系统…。这类体系通常需要专用的粒子计数仪；…A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬时发生的事件，一旦发生偏离常规时，即启动报警系统；WHO无此要求。③冻干…无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚没形成完整的密封系统。因此，应在A级保护下直到轧盖完成。④培养基模拟灌装试验标准提高。欧盟与WHO的其它内容：几无差别。无菌操作区发展趋势无菌制造工艺标准最低标准LABS（初级隔离系统）limitedaccessbarriersystem中间标准RABS/RABS+（中级隔离系统）RestrictedAccessBarrierSystem高级标准ISOLATOR（全隔离操作器）初级隔离系统-1LABS工艺操作被PC-聚碳酸酯组成的帘膜-墙/门所保护必要时可将门帘打开通常通过手套管操作减少对层流的干扰以B级作为背景LAF-天花板工艺-灌装-传输聚碳酸酯的可开启门控制工艺周围的层流正常操作通过手套管操作人员中级隔离系统-2RABS工艺操作被PC-聚碳酸酯组成的帘膜-墙/门所保护只有应急才能打开开门必须有记录通常通过手套管操作物料通过物料口进对层流的干扰须作解释以B级作为背景天花板-LAF工艺-灌装-传输聚碳酸酯的可开启门控制工艺周围的层流正常操作通过手套管如需开门，层流应扩大，将操作人员复盖，天花板=层流操作人员隔离操作器-3非无菌药品的生产环境非无菌药品的级别-原文2006-09-20AZ英国做环境监测及全球规范组织的美国专家称：①monitoringofnon-steriles,therearenoregulatoryguidelinesthatgovernenvironmentalmonitoringofnon-steriles.②However,theFDAdoesexpecttoseesomelevelofmonitoringintheseareas.③IwouldliketoreferyoutotheQ&CManualguideline8-G41-2-MEnvironmentalMonitoringsection5.3monitoringfornonclassifiedareas.④Thekeyistonotclassifytheseareas.Theareasshouldbedesignedwithproperairflowandifpossibletobeabletomeetclass100,000.Theguidelinestatesthatsomelevelofmonitoringshouldbeperformedbasedonariskassessmentoftheareas.⑤Typicallyitisjustviableparticulateairmonitoring.Somelevelofsurfacemonitoringshouldbeconductedtoshowthatthecleaningprogramisworking.Non-viableparticulatemonitoringisnotrequirediftheareasarenotclassified.非无菌药品的级别-译文2006-09-20AZ美国专家称：①对非无菌药品的环境监控来说，无官方的正式规定②但FDA还是希望看到非无菌药品生产区有某种程度的监控③请查“环境监控”8-G41-2-M的5.3节“非法定级别区的监控”④其关键点是对这类区域的级别不作规定，但生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级的水平。指南中提到：应根据该区域的风险分析，来决定进行某种程度的环境监控。⑤比较典型的做法是监控空气微生物，取表面样，看清洁方法是否达到预期要求。这些区域没有规定级别，当然就不要求微粒的监控了。欧美对非无菌药品的环境要求欧美洁净级别是对无菌药品而言无环境监测的强制规定，但GMP检查时欧盟和FDA希望看到某种程度的监测，如每季度一次对非无菌制剂，如口服制剂生产环境洁区的要求，提到“如果可能，应按十万级设计并有适当的气流”总体认为：环境对非无菌生产的影响不大，现越来越多提倡进行风险评估2006-9-12DH发给Rolf的问题：欧盟非无菌产品生产是否要求10万级？EMEA的MagnusJahnsson欧洲药品管理局答复：不，欧盟GMP中对非无菌产品不作规定对非无菌药品环境的其它信息1.欧盟药品管理局检查处主任EmerCooke今年9月20日在北大称：官方正式标准中对此无规定，也没有30万级的提法。10万级也是对无菌药品的环境要求。2.对非无菌产品及一般原料药而言，企业自己设HVAC系统，静态测试，以确定设计标准。在生产过程中，洁净度（微粒）不需要作动态