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1·嘉兴二院一、病原学：（一）、甲型肝炎病毒（HAV）：是小核糖核酸病毒科，直径27nm球形颗粒，无包膜，为嗜肝RNA病毒属。只有抗原抗体系统和1个血清型。HAV主要在肝细胞的胞质内复制，通过胆汁从粪便中排出。感染后早期出现IgM型抗体，一般可持续8—12周，IgG型抗体可保持多年。HAV对酸碱抵抗力较强，25℃干粪中存活30天。在贝类动物、污水、淡水泥土中存数月，但煮沸5分钟全部灭活。紫外线、70%酒精、3%福尔马林1—5分钟可灭活。（二）、乙型肝炎病毒（HBV）：属嗜肝脱氧核糖核酸病毒科。HBV颗粒直径为42nm，又称丹氏颗粒（Dane颗粒），分包膜与核心两部分。包膜内含乙肝表面抗原（HBsAg），在肝细胞内合成并大量释放于血液循环中，没有感染性，但数量多于Dane颗粒100-1000倍。核心部分为病毒复制与感染的主体，含有HBV—DNA、DNA—P、HBeAg和HBcAg。乙肝病毒基因组为环状双股DNA。乙肝病毒基因组见图一。HBV抗原、抗体系统：1、HBsAg与HBsAb：成人感染HBV后最快1—2周，最迟11—12周首先在血中出现HBsAg。大于6个月未转阴，可成为无症状携带者或慢性乙型肝炎，HBsAb是保护性抗体。2、HBcAg和HBcAb：HBcAg是HBV复制的标志。HBcAg阳性后3—5周出现HBcAb为总体抗体，主要有IgM和IgG两型。IgM型出现早，只存在于乙型肝炎的急性期和慢性乙肝的发作期。当HBsAg消失而HBsAb尚未出现前，血中只能检出HBcAb–IgM的一段时间，称HBV感染的窗口期。HBcAb-IgG为感染过HBV的标志之一。3、HBeAg和HBeAb：HBeAg稍后于（或同时）HBsAg在血中出现与HBV-DNA，DNA-P密切相关。HBeAg消失过程中出现HbeAb表示HBV复制减少和传染性降低。4、HBV-DNA和HBV—DNA-P：均位于HBV的核心部分。是HBV感染最特异、灵敏和直接的指标。HBV-DNA-P具有逆转氨酶活性，反映HBV复制能力。原发性自限性HBV感染和转为慢性携带状态各项病毒标记物间的关系见图二。5、HBV变异：因HBV-DNA在复制时有一个逆转录过程，较易发生变异。S区变异可出现HBsAg和HBsAb阳性或出现HBsAg和HBsAb阴性的慢性乙型肝炎‚可致乙肝疫苗接种免疫失败。前C/C区基因变异查HBcAg可呈阴性，有可能引起重型肝炎。X区变异可使HBV—DNA复制下降，HBV标志物全部阴性，然而测X基因则为阳性。（三）、丙型肝炎病毒（HCV）：为黄病毒科丙型肝炎病毒属，30—80nm的单股正链RNA病毒。基因结构分为核蛋白（C）区，基质（M）区和包膜（E）区参与病毒颗粒的组装以及非结构区。血清中检出HCV-RNA是有传染性的直接依据。用常规试剂盒检出抗HCV为非保护性抗体。抗病毒治疗后HCV—RNA阴转则是治疗有效的依据。（四）、丁型肝炎病毒（HDV）：是一种缺陷RNA病毒，必须与HBsAg共存才能复制。HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。（五）、戊型肝炎病毒（HEV）：呈球状，无包膜，直径平均为32-34nm。基因组为单股正链RNA，分结构区和非结构区。HEV主要在肝细胞内复制，通过胆汁经肠道排出。（六）、庚型肝炎病毒（HGV）：为单股正链RNA病毒，以各型肝炎重叠感染为主。（七）、输血传播病毒（TTV）：为单链DNA病毒，感染后可测得TTV-DNA。二、流行病学：（一）、传染源：患者和亚临床感染者都可成为病毒性肝炎的传染源。（二）、传播途径：HAV、HEV以粪—口传播为主。体液传播是HBV、HCV、HDV和HGV主要途径，母婴传播是重要途径之一。（三）、易感性与流行特征：人类对各型肝炎病毒普遍易感。由于隐性感染，绝大多数成年血中可检出抗HAV-IgG。HBV感染多发于婴幼儿及青少年，30岁以后半数可检出抗HBs。除少数易感者外，已感染HBV的人多为慢性或潜伏性感染者。丙肝多见成年人，戊肝以青壮年发病较多。因病毒性肝炎遍及全球，发病率与经济和卫生状况密切相关。甲肝多流行于秋、冬季。戊型肝炎多发于雨季及洪水后。乙、丙、丁、庚肝炎无明显季节性。三、发病机理与病理：（一）、发病机理：HAV经口感染后可能先侵入肠道粘膜繁殖，有一暂短的病毒血症期，侵入肝细胞内复制并引起病变。HAV对肝细胞的直接作用和免疫反应在致肝损害中起重要作用。HBV侵入人体后迅速通过血流到达肝，除在肝细胞内复制外，尚可感染肝外组织。组织损伤并非HBV复制的直接结果，而是一系列免疫反应所致，其中细胞毒性T细胞和自身免疫反应起重要作用。当机体免疫机能低下，免疫耐受或病毒变异时，HBV难以及时被清除，则导致慢性肝炎或无症状HBsAg携带状态。免疫反应亢进，发生超敏反应时易产生过多的抗原---抗体免疫复合物，产生大量肿瘤坏死因子及白细胞介素1、6（IL1、IL6）、而致大片肝细胞坏死，发生急性重型肝炎。HBV在肝细胞内整合为癌变的启动因素，另外某些原癌基因，抑癌基因可产生突变，而发生癌变。超过50%的HCV感染转为慢性，是由于HCV的变异能力很强，与HCC的关系很密切。慢性炎症的炎症细胞中单核吞噬细胞所形成的自由羟基能破坏RNA，成为恶性转化的直接因素。（二）、病理：病理改变以弥漫性肝细胞变性，坏死、再生、炎症细胞浸润和间质增生为基本特征。亦损害肾、脑、关节、皮肤及心血管等。急性肝炎常见肝细胞气球样变和嗜酸性变性，灶性坏死与再生。急性重型肝炎以肝缩小，大量肝细胞坏死，网状纤维支架塌陷及残余肝细胞，胆小管淤胆为特征。慢性肝炎以肝细胞变性和点、灶性坏死，常发生肝细胞碎屑样和桥状坏死，汇管区炎细胞浸润。可分五期、五级：（略）淤胆型肝炎：因胆汁代谢，排泄障碍而有肝细胞内胆色素滞留，毛细血管内胆栓形成及汇管区水肿和小胆管扩张等病变。慢性肝炎分期及分级标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大，纤维化2轻度（碎屑状坏死）变性、点灶性坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维隔形成，小叶结构保留3中度（碎屑状坏死）变性、坏死（重）或见碎屑状坏死3纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度（碎屑状坏死）碎屑状坏死范围广，累及多个小叶，小叶结构失常（多小叶坏死）4早期肝硬化或肯定的肝硬化四、临床表现：（一）、潜伏期：HAV平均30天；HBV一般为60－90天；HCV40天左右；HDV与HBV同时感染约28－140天；HEV约40天左右。（二）、临床类型：急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化临床表现（三）、临床经过1、急性肝炎：急性黄疸型肝炎：分黄疸前期，黄疸期和恢复期。急性无黄疸型肝炎：2、慢性肝炎：肝炎病程超过半年或有慢性肝炎表现者。反复乏力、厌食、恶心腹胀、肝区痛等。肝肿大质地中等硬度，有压痛。肝功能时有异常或持续异常。慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌和脾肿大等。临床分轻度、中度和重度三型。3、重型肝炎：约占病毒性肝炎发病率0.2—0.5%，但病死亡率高。（1）、急性重型（暴发性肝炎）：起病较急，极度疲乏，黄疸迅速加深，肝脏进行性缩小，有出血倾向，肝功能损害明显。可出现胆一酶分离，凝血酶原时间延长等。起病10日内出现II度肝性脑病，病程不超过三周。（2）、亚急性重型：出现急性重型肝炎的症状体征及实验检测的改变。起病10日以上深度黄疸，腹水并出现II度以上肝性脑病者。病程可达数月，易发展为坏死后肝硬化。（3）、慢性重型肝炎：临床表现同亚急性重型肝炎，但有慢性肝炎或肝硬化病史、体征及肝功能损害。亚急性和慢性重型肝炎临床表现分为早、中、晚三期：肝性脑病的产生因素主要有：血氨及其毒性物质的潴积，氨基酸比例失调。电解质紊乱、消化道大出血、高蛋白饮食以及感染、镇静剂、大量放腹水可诱发。4、淤胆型肝炎：急性起病，梗阻性黄疸持续三周以上并排除其它原因的肝内外梗阻性黄疸。5、肝炎肝硬化：分活动性与静止性两型，具有门脉高压证据。五、实验室检查：（一）、肝功能检查：1、血清转氨酶：丙氨酸转氨酶（ALT）反映肝细胞炎症活动程度。重型肝炎大量肝细胞坏死，ALT随黄疸加深反而下降，出现胆一酶分离，天门冬氨酸转氨酶（AST）大于ALT说明肝损害严重。2、血清和尿胆色素：血清直接和间接胆红素及尿胆红素、尿胆原均增高，而淤胆型肝炎尿胆红素强阳性，尿胆原可阴性。3、血清蛋白：慢性肝炎和肝硬化时白蛋白减少，球蛋白增加，形成A/G比值下降。4、凝血酶原时间：凝血酶原活动度小于40%或时间延长1倍以上提示肝损严重。（二）、肝炎病毒标记物检测：1、甲型肝炎：抗HAV--IgM阳性为现症感染，IgG阳性提示既往HAV感染。2、乙型肝炎：HBsAg与抗HBs：HBsAg阳性为现症感染，抗HBs阳性为保护性抗体。HBeAg与抗HBe：HBeAg是复制与传染性指标之一，抗HBe阳性示感染时间较长，可能DNA与宿主整合。HBcAg与抗HBc：HBcAg意义同HBeAg。抗HBc分IgG提示既往感染，而IgM是HBV有活动性复制。HBV—DNA：血清阳性表明病毒复制，传染性大，肝细胞内阳性表明与宿主DNA整合。3、丙型肝炎：抗HCV是有传染性标记而无保护性。4、丁型肝炎：抗HDV-IgM持续时间较短，慢性感染IgG可持续增高。5、戊型肝炎：抗HEV-IgM和IgG持续时间不超过半年，均为近期感染标记。6、庚型肝炎：血清抗HGV阳性。（三）、特殊检查：1、超声检查：动态观察肝脾的大小、形态、实质回声结构以及有无腹水等。2、肝活检：判断慢性肝炎所处病变阶段以及预后，亦可检测病毒型别。六、并发症及预后：急性肝炎多在3—4月内康复。甲、戊肝炎病死率1-2%，妊娠后期戊肝可达10—20%。约10—20%急性乙肝，约50%急性丙肝转为慢性肝炎。慢性肝炎可出现多器官损害，并发展为肝硬化，可出现多种并发症。重型肝炎病死率较高，预后差，死因主要有肝性脑病，出血、感染及肝一肾综合征等。七、诊断与鉴别诊断：（一）、诊断：1、流行病学资料：夏秋、秋冬出现肝炎流行高峰或食物、水型暴发流行有助于甲、戊型肝炎诊断。有与乙、丙型肝炎患者密切接触，母婴及血制品的使用常有利于乙、丙型肝炎的诊断。2、临床诊断：须与病原学作出完整诊断。急性肝炎：慢性肝炎：重型肝炎：淤胆型肝炎：肝炎肝硬化：3、病原学诊断：各型肝炎标志物的检测，以及混合感染和重叠感染：完整诊断例如：急性无黄疸型甲型病毒性肝炎；急性黄疸型甲、乙型病毒性肝炎重叠感染或慢性黄疸型乙型病毒性肝炎中度（或3级2期）。（二）、鉴别诊断：1、感染中毒性肝病：鉴别各种非嗜肝病毒、细菌、原虫、蠕虫等感染所致肝功能损害。2、酒精性、药物性肝损害和妊娠肝损。3、肝内外梗阻性黄疸：结石、肿瘤以及其它引起肝损害的自身免疫性肝炎、脂肪肝等。八、治疗：（一）、急性肝炎：强调早期卧床休息，以清淡食物，保证足够能量和维生素类以及适量蛋白质。急性丙肝早期应干扰素治疗，可联合利巴韦林抗病毒。按中医辩证可服中药如：茵陈蒿汤、茵陈苓四散及消遥散加减。（二）、慢性肝炎：1、非特异性护肝药：包括维生素类、促进解毒功能药物，促进能量代谢药物，促进蛋白质合成药物，以及护肝、降酶、退黄等药物。2、抗病毒药物：（1）、干扰素：乙肝300—500单位/次，肌注疗程至少6个月以上。丙肝300单位每周三次肌注或复合a干扰素（干复律）9—15ug每周三次大于6个月，6—12月为1疗程。（2）、核苷类抗病毒药物：拉米夫定、泛昔洛韦等，最新有阿地福韦等。拉米夫定作用机理见图三：3、免疫增强药物：抗乙肝转移因子，抗乙肝免疫核糖核酸及胸腺肽等。（三）、重症肝炎：1、治疗原则：强调综合治疗，除减少蛋白质饮食，补充糖及维生素类