发展分子医学实验室应遵守的规范

发展分子医学实验室应遵守的规范黄莉萍1,2、曾嵚元1,21国泰综合医院分子医学科，台北，台湾2社团法人台湾分子医学会，台北，台湾通讯作者：曾嵚元教授；国泰综合医院病理暨检验医学部主任电话：886-2-2708-2121ext3515传真：886-2-2708-0230地址：106台北巿仁爱路四段280号分子医学科电子邮件：[e-mail]摘要由于科技的进步，分子生物学己从基础研究迈入临床应用了。这门新兴的学科因为影响层面深广，因此我们必须从使用者（病人）的角度来制定应有的专业规范。第一、必须有适当专业训练的医疗人员才可从事临床分子医学（clinicalmolecularmedicine）工作。一位单纯只具有实验经验的研究者，是无法摇身一变就成为临床分子医学专业人员的。第二、为了应付病人所需，实验室常常需要研发检测项目。这些实验室研发的检测（laboratory-developedtest）必须顾及分析的正确性（analyticalaccuracy）、临床确效性（clinicalvalidity）、临床实用性（clinicalutility）、伦理及法律和社会意义（ethical,legalandsocialimplications）才可用于临床。最后，分子医学专业人员必须非常谨慎地保护病人的检测结果，以免基因信息遭到滥用，而使病人的权益受损。（生医2009;2(3):231-237）关键词：临床分子医学（clinicalmolecularmedicine）、规范、专业资格、实验室研发的检测（laboratory-developedtest）生物医学2009年第二卷第三期：231-2372009年8月1日來稿；2009年8月16日修改；2009年8月17日同意刊登前言近年来分子医学（molecularmedicine）在诊断方面的进展日新月异，现在分子诊断学（moleculardiagnostics）己成为医学界的一门学科了。其中分子基因检测（moleculargenetictesting;MGT）更因为与个人化医疗（personalizedmedicine）及标靶治疗（targetedtherapy）有关，而变得相当热门。因此，许多医疗院所甚至生技公司，都积极在发展分子医学实验室（laboratoryofmolecularmedicine）。然而，分子基因检测的结果会影响治疗的决策、曝露个人的隐私、甚至给整个家族带来不可磨灭的烙印；由于牵涉甚广，分子医学实验室不能也不应仓促间就发展出来。由于基因检测较寻常的医学检验影响更深，因此美国国家科学院医学中心（InstituteofMedicine,NationalAcademyofSciences）于1994年召开委员会处理基因检测衍生的问题。次年，美国能源部（theDepartmentofEnergy）也召开委员会，强调必须限制实验室所能作的基因检测。到了1998年，美国健康及人类服务部（UnitedStatesDepartment）的秘书DonnaShalala成立了基因检测的秘书处顾问委员会（theSecretary’sAdvisoryCommitteeonGeneticTesting;SACGT），以更宽广的视野来审视基因检测及其相关的管辖机关（regulatoryagencies）。此委员会后来更名为「基因学之健康与社会的秘书处顾问委员会（theSecretary’sAdvisoryCommitteeonGeneticHealthandSociety）」。欧美国家对此新医疗学科研拟并修改其应有的规范。有此条文可循，我们在台湾应该没有太大的困难去建构一个合格的分子医学实验室才对。然而，实际上却是困难重重，因为第一、主管机关不清楚什么人员才有资格从事分子基因检测；第二、实验室主持人不清楚新研发的检测项目必须具备什么条件，才能用在临床上。人员的素质决定分子医学实验室的质量生物及医学界多年来致力于疾病的研究，因此造就了很多具有实验精神的研究人才。这些研究人员在无拘无束的想象力下，推动科学的进展。同时，另有一批医学界的检验人员将此科学上的新发现，以符合确效（validation）的标准作业程序，提供有价值的信息，以助于病人的临床处置决策（patientcaredecision）。因此，研究人员与检验人员分别居于医学照护的上、下游，各司其职。然而，由于这两者所用的工具非常的类似，因此很多人对两者所扮演的角色产生混淆，以致于分不清「研究」与「临床」的不同；搞不懂「实验」与「检验」的差别。譬如，很多人就常常以为临床医师做的研究实验就是临床检验。为了要求检测的正确与可靠，以保障病人的权益，美国于1988年立法通过「临床实验室改善修正案（ClinicalLaboratoryImprovementAmendments;CLIA）」，规定除了法医和研究用之外，只有CLIA证明的（certified）实验室才能够处理人类检体，以作为临床决策之用1。亦即，如果某检测（testing）所产生的信息，可立即作为「提供该检体之病患」的照护依据，那么该检测就属于「临床检测（clinicaltesting）」，就必须在CLIA证明的（certified）实验室进行。如果某检测所产生之信息无法用于该病患，但将来有助于其它病人之诊断或治疗的话，那么该检测就属于「研究检测（investigationalorresearchtesting）」。「临床检测」与「研究检测」不同之处，就在于前者能提供立即的临床实用性（clinicalutility）。由此可知，临床分子医学实验室在美国也需受CLIA的规范。为了持有CLIA的证明，临床实验室每两年要接受一次美国医疗保险与医疗补助服务中心（CentersforMedicareandMedicaidServices;CMS）—如美国病理医师学院（CollegeofAmericanPathologists;CAP）—的查核。目前在美国大约90%的分子医学实验室有CLIA的证明。相反地，由于台湾的医疗教育体系中尚未涵盖临床分子医学（clinicalmolecularmedicine），因此医疗院所很难找到临床分子医学专科人员。以致现在常见的景象就是，征召原先作基础研究的人员（包括作科学研究的临床医师），让他们照着国外的研究论文，依样画葫芦般地用在病人的检体上。这让人有一种错觉：好像是因为找不到医师，所以只好征召兽医，请他们照着教科书帮病人治病。由于检测的结果会影响到病人的处置，任何错误都有可能对病人造成很大的后果。因此我们必须对临床检测有所规范。不应让「大胆假设的实验」被当作「品管至上的检验」。说得更清楚些，「临床检验」和「研究实验」不同之处就是，前者非常强调质量管理（qualitycontrol;QC）、质量保证（qualityassurance）、分析黄莉萍、曾嵚元确效（analyticvalidation）、和临床确效（clinicalvalidation）。从病人照护的角度来看，分子检测必须只让合格的专业人员执行，才会是最理想的1。分子检测的专业人员有下列几种：分子医学实验室之主管（director）为分子一一实验室的领导者。根据CAP之要求，此人必须是专科医师或生物学类之博士。技术操作之管理者（技术组长）必须是主管二一本人或是在合格的主管指导下有至少四年经验之生物医学相关硕士、学士。CAP对于技术员之资格要求不高（表一）。社三一团法人台湾分子医学会（TaiwaneseSocietyofMolecularMedicine;TSMM）对于技术员资格的要求较严格。因为特殊的训练课程非常少，所以大多分生的技术员都是边工作边训练。训练一个新手的分生技术员必须花费大量的时间和金钱，所以在训练后必须加以评量，且训练的项目必须都要有所纪录。虽然分子医学实验室所需要的人员不多，然而还是需要有足够经过认证的技术员以便维持实验室运转。替代方案还有，可以依照实验所需和复杂性来交替训练不同专才的技术员。对于新进人员，实验室必需提供足够的训练以及持续的教育课程。对于特殊工作（如放射线物质之操作），被指定之技术员必须接受过专门的教育课程（如放射线物质之安全使用、适当丢弃、去污染）。对于报告签署人之资格，财团法人全国四一认证基金会（TaiwanAccreditationFoundation;TAF）认为有一年以上分子生物实验工作经验之医师或博士，或者是有三年以上分子生物实验工作经验之硕士，即可签署报告。TSMM的要求较高，认为只有分子医学会专科医师或分子医学会专科医检师才可签署报告，而且只有医师才可向受试者解释报告。在报告签署人之资格方面，CAP倒是没有定义。不过这在美国是不会造成困扰的，因为非医师是不敢签发诊断报告的；而医师面对医疗诉讼的挑战，对于非其专科领域避之唯恐不及，哪敢签发诊断报告自找麻烦。为了证明有能力（competence）执行分子检测，分子医学实验室必须参加主管机关所委托机构之办理的能力试验（proficiencytesting;PT）或参加国际上具声誉之能力试验。能力试验之样本应混入例行之病人样本群中，由负责的技术员以例行的方法作检测2。因此，能力试验可视为检测准确性的一项指标。为了客观地评估，实验室间在试验截止期之前不应交换情报，更不应将「考题」转交别的实验室代检。有些检测项目没被主管机关要求作能力试验，对于这些项目，分子医学实验室必须至少每半年参加一次外部能力试验（externalproficiencytesting），或是参加「替代的能力评估（alternativeperformanceassessment）」，来评估其检测的可靠性。至于什么是替代的能力评估，则由实验室的主管来定义，以符合「优良临床及科学实验室规范（goodclinicalandscientificlaboratorypractice）」。举例来说，可将样本分两半，一份留自己作，另一份则送其它实验室，然后再来比对结果3。对于能力试验不合格的项目，实验室要检讨并制定矫正措施，避免再犯。并且要在一个月之后再接受一次能力试验。研发新检测项目所面临的问题寻常的医学检验通常在密闭系统（closed-system）和单一试管（single-tubereactionvessel）中进行，而且有完整之数据处理（completedatamanipulation）。分子检测与此不同的是，它涉及大量的人工步骤而且是耗时的。此外，分子基因检测因为下列三个原因，因而比传统的医学检验更加复杂：（1）组织的异质性（heterogeneity）尤其是癌组织；（2）同一种疾病却有多种突变；（3）许多遗传疾病非常罕见。表一、分子医学专科人员之资格比较美国病理医师学（CAP）台湾分子医学会（TSMM）分子医学实验室主管（director）受过分子病理训练之病理医师、其它专科医师、或生物科学类之博士无定义分子医学技术组长（thepersoninchargeoftechnicaloperation）实验室主管、在合格的主管指导下有至少四年经验之生物医学相关硕士、学士无定义分子医学技术员下列三者之一皆可：于合格之主管指导下有相关经验者1一医检师2一生物医学相关硕士或学士且有分子医学实务3一经验者必须同时符合下列三项要求：最近一年内有相关之教育训练25学分1一相关学系之硕士，或获有相关学科20学分之2一学士接受分子生物操作训练至少3个月3一分子医学医检师无定义同时符合下列二项要求之医检师：具分子医学技术员资格1一有至少一年之分子医学工作经验，签发分子2一医学报告50件以上；或跟随有经验者签发分子医学报告100件以上分子医学医师无定义同时符合下列三项要求之医师：最近一年内有相关之教育训练25学分1一有至少两年之分子医学工作经验，签发分子2一医学报告50件