产科播散性血管内凝血

产科播散性血管内凝血大头医生编辑整理英文名称disseminateintravascularcoagulationinobstetrics别名diffuseintravascularcoagulationinobstetrics；产科弥散性血管内凝血类别产科/分娩期并发症ICD号O90.8概述播散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)不是一种独立的疾病，而是某些临床已明确诊断的疾病伴有的、以广泛血管内凝血和出血倾向为特征的中间发病环节或并发症。DIC是指在某些致病因子作用下，凝血因子和血小板被激活，大量凝血物质进入血循环，引起血管内微血栓形成，同时或继发纤溶亢进，从而出现器官功能障碍、出血、贫血甚至休克的病理过程，主要特征为凝血功能失常。其临床特点多变，实验室诊断方法也不统一，目前尚无一个确定的治疗方案，常规的一些治疗方法如肝素的使用，都未经过严密的科研论证。概述以前称之为消耗性凝血，实际上DIC过程中消耗的成分并不多见，在整个妊娠过程中均可因不同的疾病而并发DIC，尤其是在孕晚期及分娩期发生最多，是严重影响孕产妇生命的一种严重并发症。流行病学约占DIC发病数的80%以上。近年来，国内外关于“医源性DIC”的报道日渐增多，据报道占DIC总发病4%～8%，位居易致DIC之基础疾病的第5位。病因产科DIC多发生于产科严重的并发症和合并症，常见的病症见于：1.感染性流产在非法堕胎和妊娠中期宫腔内注射药物时，感染引致细菌和细菌毒素入血，发生绒毛膜炎、羊膜炎以致败血症，使血管内皮细胞受损，血小板聚集，组织坏死释放凝血活酶。2.过期流产胎死宫内Pritchard(1959)报道，胎死宫内4周以上约有25%的孕妇发生低纤维蛋原血症，在4周以前娩出者几乎未见有凝血病。其发生低蛋白原血症是因为死胎的存留，释放组织凝血酶而引发DIC。病因3.胎盘早期剥离是危及母儿生命的产科急症。我国的发生率0.46%～2.1%，美国南部报道发生率0.46%～1.3%。因诊断标准不同而有差异，胎死宫内分别为1.2%和9.2%，胎盘早剥的原因不明但多数发生于高血压的患者，因螺旋小动脉痉挛性收缩，蜕膜缺血，缺氧损伤坏死，释放凝血活素，胎盘后血肿，消耗纤维蛋白原表现为低纤维蛋白原血症，纤维蛋白原＜1～1.5g/L有出血倾向及脏器栓塞。4.羊水栓塞羊水中含有上皮细胞、毳毛、角化物、胎脂、胎粪、黏液等颗粒物质。病因羊水进入血循环可触发内外源凝血系统，可使血小板聚集破坏，促进凝血，并可激活凝血因子Ⅶ，通过血管内皮表面接触形成内源性凝血活酶，有强烈的促凝作用。羊水中不但含有促凝物质，也含有纤溶激活酶，激活纤溶系统，使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，使纤维蛋白溶解为纤维蛋白降解物(HDP)，同时也可溶解纤维蛋白原。大量消耗凝血因子，尤以血小板和纤维蛋白原消耗的最多。另一方面纤维蛋白溶解，使血液从高凝状态急剧转变为低凝高溶。病因故羊水栓塞导致DIC，病情凶险，发展迅速，陷入深度休克，甚至数分钟内死亡。5.休克休克晚期，微循环淤血，血流缓慢，血液浓缩黏滞性增高，红细胞易于聚集，以及严重缺血，缺氧和大量酸性代谢产物的聚积，可使血管内皮细胞受损，激活内源性凝血系统导致DIC。创伤性休克，损伤组织还可以激活外源性凝血系统。6.重度妊娠期高血压疾病病理生理变化，严重的血管痉挛性收缩，血液浓缩，机体各脏器缺血、缺氧、内皮细胞损伤导致依前列醇(前列环素)合成酶减少，血栓素(tromboxane，TXA2)合成酶相对增加，PGI2/TXA2比例下降，胶原增多，从而激活血小板，引发血小板黏附和聚集，释放的二磷腺苷(ADP)、5羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺使血小板进一步聚集，血小板减少。病因故重度妊娠期高血压疾病有激活内源性凝血系统的条件。临床表现有出血症状，呕血、尿血，但经实验室检查并无低纤维蛋白原血症而为溶血性贫血和血小板减少，所以溶血性贫血也并非纤溶亢进所继发。而为妊娠期高血压疾病并发微血管病性溶血，非消耗性凝血病应与DIC相鉴别。溶血性贫血、血小板减少与肝酶增高统称为Hellp综合征。Hellp与DIC是否有因果关系有待进一步观察研究。发病机制上述因素引起DIC通常是通过以下途径。1.首先是大量组织因子进入血循环，启动外源性凝血途经，如手术中的严重创伤、胎盘早剥、胎死宫内等，这些情况下均有大量组织因子(也就是凝血因子Ⅲ,或称组织凝血活酶(tissuethromboplastin，TTP)释放入血，与血浆中的Ca2。和凝血因子Ⅶ形成复合物，启动外源性凝血系统。目前认为此时凝血系统的激活主要是通过TTP介导的。单核细胞或巨噬细胞和内皮细胞一样，当受到致病因子或介质刺激后，在细胞表面有TTP表达。发病机制2.其次是激活凝血因子Ⅶ，启动内源性凝血途径，如感染性流产时细菌内毒素可损伤血管内皮细胞，使内膜下胶原暴露，凝血因子Ⅻ与胶原或与内毒素接触，其精氨酸上的胍基构型发生改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活。另外，因子Ⅻ和活化的因子Ⅻa也可能在激肽释放酶，纤溶或胰蛋白酶等可溶性蚓激酶(蛋白水解酶)的作用下生成碎片Ⅻf，这一过程称酶性激活。Ⅻf为激肽释放酶原激活物，可将血浆激肽释放激肽释放酶原激活成激肽释放酶，后者使因子Ⅻ进一步活化，从而加速内源性凝血系统的反应。发病机制Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统，进一步促进DIC的发展。3.感染性流产及羊水栓塞时因细菌内毒素及羊水中的一些颗粒物质进入血循环可激活血小板，使其膜糖蛋白Ⅱb～Ⅲa复合物作为纤维蛋白原受体功能表达，与纤维蛋白原结合，促使血小板聚集。而致病因素损伤血管内皮细胞，内皮下胶原和微纤维暴露，通过血管性假血友病因子(vonWillebrandfactor，vWF)或直接与血小板膜糖蛋白Ⅰb结合，使血小板黏附。被激活的血小板释放二磷腺苷(ADP)、5-羟色胺(5-HT)、血栓素A2(tromboxane，TXA2)，又可进一步激活血小板，结果形成微聚体。发病机制另外，血小板被激活时，膜磷脂发生改变，即带负电荷的磷脂从膜内层转到外层，通过Ca2与因子Ⅺ、Ⅹa、Ⅹ、Ⅱ相互作用，在辅助因子Ⅴ和Ⅷ的参与下促使凝血酶形成。通常，在DIC的发病过程中，血小板多起继发作用。但也可以起原发作用。4.血管内皮细胞(VEC)与血管张力、凝血和纤溶3方面皆有双向相互作用。在致病因素作用下，如严重感染性流产时(病原体可以是细菌、病毒、真菌、原虫、螺旋体或立克次体)，往往损害血管内皮细胞，使其生理平衡作用失调。发病机制例如，内毒素可直接作用于VEC，或通过单核巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)作用于VEC。也可以通过白细胞介素1(IL-1)、血小板活化因子(plateletactivatingfactors，PAF)和补体(C5a)为介导损害VEC。TNF和IL-1可改变VEC表面特性，促使中性粒细胞、单核细胞和T细胞在表面黏附。PAF引起血小板聚集、释放，促使中性粒细胞和单核细胞趋化和颗粒分泌，并促使内皮细胞与中性粒细胞相互反应。C3a和C5a可以使单核细胞释放IL-1，C5a可加强活化的中性粒细胞产生氧自由基，结果损伤内皮细胞，促使DIC发生。发病机制总之，DIC时凝血被激活，使循环血中出现凝血酶和纤溶酶。一方面凝血酶从纤维蛋白原切下纤维蛋白肽A、B，余下的即纤维蛋白单体，在微循环聚合成纤维蛋白，形成血栓，干扰血流，末梢缺血，损害器官，同时血小板减少。另一方面，纤溶酶切割纤维蛋白(原)C端，产生FDP(纤维蛋白原降解产物)，与纤维蛋白单体形成可溶性复合物，干扰单体聚合，导致出血。碎片D、E与血小板膜高亲和而使血小板失去功能，也导致出血。纤溶酶还可以降解凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ，以及血浆中的生长激素、ACTH、胰岛素等。发病机制纤溶酶激活补体系统溶解红细胞，释放ADP和膜磷脂促凝血；溶解血小板使之减少和提供促凝血物质。以上就是DIC时发生血栓、出血和器官功能障碍的病理生理基础。产科DIC发病的机制与病理(图1)。临床表现1.出血产科DIC以子宫出血最常见，而且常误认为是子宫收缩不良的产后出血，延误抢救时间。子宫出血的特征是阴道持续流血不停，出血量多少不一，无血凝块。严重可伴有皮肤出血斑、牙龈出血、咯血、呕血、尿血，以及注射针眼和手术切口出血、渗血。2.循环障碍由于微循环血栓形成，静脉回流量急剧减少，加之失血，使循环发生障碍，血压下降，发生休克，而大量血小板的破坏，组胺和5-色胺的释放，使微血管收缩，加重缺氧，严重影响主要脏器心、肝、肾和肾上腺功能；心肌收缩受抑制，心功能下降；肾因肾皮质血管栓塞、缺血、缺氧，可以发生坏死而导致急性肾功能衰竭；肺部则因肺毛细血管广泛栓塞、出血而发生承认呼吸窘迫综合征（ARDS），因此可出现神志模糊、脉速而无力、呼吸困难、发绀、少尿或无尿等症状。临床表现3.起病方式一般起病快、突然，发展迅速，以羊水栓塞、胎盘早期剥离、重症妊高征多见。少数因凝血因子缓慢消耗，病情发展较缓慢，出血较轻，如过期流产、死胎等。并发症1.休克急性DIC能导致休克，休克的程度与出血量不成比例。由于微血栓阻塞微循环毛细血管网的通路，组织灌流量停止，组织细胞坏死可导致休克。也可出现微循环和体循环分流现象。虽然微循环被血凝块所阻，血液可不经毛细血管经动静脉短路回归静脉，临床表现可有正常的动脉压。实际已有组织细胞灌流量不足，所以休克的程度表现虽有不同，如不及时抢救改善组织细胞的灌流量，疏通微循环，再加上不同程度的继发纤溶出血，最终可导致严重的循环障碍，不可逆性休克。并发症故DIC发生休克不一定与出血量呈正相关，休克发生迅速，有休克出现早，且不易恢复的特点。2.脏器栓塞微血栓可累及1个脏器或多个脏器，微血栓形成的症状，因阻塞的器官的部位范围不同而有别，肾脏DIC的表现为急性肾功能不全，血尿和少尿或无尿。心脏DIC的表现为急性心功能不全、有心律失常，甚至发生心源性休克。肺内DIC表现为呼吸困难、肺水肿和肺出血。脑内DIC可导致谵妄、惊厥甚至昏迷，肾上腺DIC可引致肾上腺皮质坏死出血。并发症垂体坏死出血可导致席汉综合征。实验室检查1.血小板计数血小板计数迅速下降至＜100×109/L，病情加重随之下降可达50×109/L。血小板下降示血凝因子消耗的简便方法，血小板计数＜150×109/L为血小板计数少，不能除外DIC。2.血纤维蛋白原测定DIC的过程，是血浆维蛋白原经内外促凝物质的作用转变为纤维蛋白，血液不断发生凝固，同时已形成的纤维蛋白，因为纤维蛋白溶酶活性增加而被溶解，故DIC主要显示为血纤维蛋白原过少症(hypofibrinogenimia)，一般低于1.6g/L；重症可低于1g/L。实验室检查3.凝血酶原时原时间测定为外源性凝血系统初筛试验，由于Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子消耗，从而使纤维蛋白溶酶活性增强FDP增多。故凝血酶原时原时间延长。正常为13s，如延长3s以上则为异常。4.优球蛋白溶解试验(euglobulinlysistest)此试验是除去血纤维蛋白系统的溶解物质，了解纤维蛋白溶解活性的。正常值2～4h，纤溶亢进时则＜120min。5.血浆鱼精蛋鱼精蛋白副凝固试验(plasmaprotamineparacoagulatintest，3P试验)正常时血浆内可溶性纤维蛋白单体复合物含量极少，3P试验阴性。实验室检查DIC时可溶性纤维蛋白单体增多，硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白)可使之分解，单体复合物自行聚合成不溶性的纤维蛋白凝块而成胶冻状，此过程称之为副凝固现象，3P试验为阳性。但当纤溶亢进时，纤溶酶作用增强，纤维蛋白被降解为D、E碎片时，则3P试验为阴性。故3P试验可预测DIC不同阶段。6.纤维蛋白降解产物(FDP)在消耗性低凝血期和继发纤溶期，因血小板、凝血因子消耗、纤维蛋白降解产物产生过多，正常40～80μg/ml，DIC＞40～80μg/ml。实验室检查7.全血凝块试验若无纤维蛋白原检查条件，可参照全血凝块试管法：取患者血2～5ml放于小试管中，将其置于倾斜位，观察血凝固的时间。血凝固