肝素检测-Updated

GenerateSatisfactionSTA-LiquidAnti-Xa,抗Xa药物(肝素等)监测产品抗凝药物发展史2AT+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sAT+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004AT+Xa+IIa(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s常用抗Xa抗凝药物普通肝素UFH低分子肝素磺达肝素利伐沙班阿派沙班Stago同一主试剂STALiquidanti-Xa,不同定标质控,监测多种抗Xa药物敬请期待常用抗Xa药物:普通肝素UFH普通肝素,又称非组分肝素（unfractionheparin，Ufh），通过增强抗凝血酶（antithrombin，AT）活性来发挥抗凝作用。AT低于70%时,肝素效果降低AT低于50%时,肝素效果明显降低AT低于30%时,肝素几乎失去抗凝作用OOOOHOCOOOHOOOOHOOHHNSO3HNSO3OCOO-OSO3OSO3OSO3HNSO3OSO3OSO3OOH增强AT活性约1000倍AnticoagulantactivityofATisthenenhancedby~1000通过多糖与AT连接ATbindsthroughthepentasaccharide普通肝素UFH的监测所有患者每个使用治疗剂量肝素的病人,都应该监测AT和肝素WHY?相同剂量肝素对不同人的效果可能会是不同抗凝效果延迟:血栓进展或复发过度抗凝:增加出血风险严重出血频率UFH:5%HIT(HeparinInducedThrombocytopenia)反应预测性差，需要不断调整用药剂量常用抗Xa药物:普通肝素UFH预防治疗范围:0.1-0.2anti-XaIU/mL无需监测纠正治疗范围:0.3-0.7anti-XaIU/mL需要监测检测AT和肝素在肝素治疗的最初阶段，AT活性会暂时下降20%-30%。抗凝效果往往受到AT不足的影响，而与肝素的治疗剂量无关。使用肝素的主要科室ICU心内科心外科血液透析骨科这些科室使用肝素的剂量较大首次静脉滴注给药5000-10000单位每4-6小时给药一次，直到达到治疗剂量之后维持剂量给药作为肝素监测方法之一，APTT准确性并不高——旧的金标准APTT是间接的替代测试，而非直接监测抗Xa活性结果易受多种因素干扰缺乏国际标准与治疗范围一致性差患者已经达到治疗剂量，但是APTT检测结果是未达剂量患者尚未达到治疗剂量，但是APTT检测结果是已经达到。APTT检测结果与实际吻合，都是已达治疗剂量抗Xa监测比APTT监测更为可靠目前用于检测肝素的技术APTTAPTT依然是作为监测UFH的选择之一。简单,快速,便宜;却难以标准化,在实验室之间结果最终会有多达四倍的差异。相关的临床治疗范围尚不明确：•没有明确的随机试验•试剂和仪器均有变化•试剂-仪器系统的多样性尽管现在有各种肝素剂量调整图表，但没有哪一个适合所有APTT试剂抗Xa活性测定直接测量，更准确反映肝素结果稳定，可靠反映治疗范围标准化检测实验室无需建立治疗范围，节省时间，节省费用APTT与抗Xa监测比较血栓复发/出血：APTT–6.1%bleedingand6.1%recurrenceanti-Xa（HeparinAssay）–1.5%bleedingand4.6%recurrence研究发现,依靠APTT监测,血栓复发/出血事件分别是6.1%/6.1%,而anti-Xa监测的则为1.5%/4.6%。APTT比anti-Xa测定组每天多用4000U肝素针对VTE的治疗，应用APTT监测24小时内治疗浓度的达标率只有57%，而依靠肝素监测者的达标率为87%。有证据表明患者APTT持久低于治疗范围与静脉血栓复发的发生率增加相关•ClinApplThrombosis/Hemostasis1997:3:S64-67HeparinAssayAPTTTestAnti-Xa肝素监测有利于患者达到足量抗凝效果早期出院病人随机分为2组:组1（APTT监测）组2（肝素法监测）结果:组1•在第一个24小时给予低剂量治疗•65%抗凝不足组2•无低于治疗剂量的值•更快的改善症状和缩短住院时间(8.76daysforAPTTvs.6.43daysforheparinassay)1986年DVT疾病的（DRG128）住院时间医保允许为8.6天。使用肝素法监测指导剂量调整，缩短治疗时间可以使医院获得更多的收益。节约医疗资源，提高经济效益，加强患者安全GroceJBetal.ClinicalPharmacy.March1987;6:216-222.肝素使用监测现状中国，每年使用的肝素约2-3千万支理论上，每年，肝素检测次数超过两千万次但是，目前，临床上使用肝素基本不监测低分子肝素（LMWH）临床使用比普通肝素更加普遍中国，每年使用的低分子肝素有上亿支推荐在特殊人群中进行监测抗Xa活性测定是监测低分子肝素和磺达肝素的唯一方法机体主要通过肾脏清除低分子量肝素。任何损害肾脏功能因素都可能潜在地减少低分子肝素的清除率，增加血液中低分子肝素含量。2006-British_journal_of_haematology预防给药:不需要监测治疗给药:首次给药48小时后的剂量调整，需要监测可监测药物蓄积和肾衰者过度用药的风险以下特殊情况，需要监测:体重过轻或过重(40or100Kg)肾功能损害(creatinineclearance30mL/min)妊娠(3rdquarter)长期治疗新生儿(2months)or儿童出血者效果不佳者低分子肝素（LMWH）的监测Evidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(8thEdition),CHEST2008低分子肝素（LMWH）监测（举例）因此,需要频繁监测抗Xa活性波峰和波谷的水平,调整剂量到需要的水平【见在特定人群的使用(8.6)】。Lovenox在FDA的说明书低分子肝素（LMWH）监测（举例）PT和APTT对于Lovenox活性不敏感，不能用于监测因此，应使用抗Xa活性监测Lovenox在肾功能损伤患者的抗凝效果如果使用Lovenox的患者发生凝血异常或出血，应使用抗Xa活性监测Lovenox在FDA的说明书低分子肝素（LMWH）监测（举例）只要有可能,任何可能增加出血的风险的药物，在使用Lovenox之前就应该停用。这些药物包括:抗凝血剂,血小板抑制剂包括乙酰水杨酸、水杨酸盐、非甾体类抗炎药(包括ketorolac氨丁三醇)、双嘧达莫、磺吡酮等。以上合并用药一旦发生，需要密切观察临床表现和进行实验室监测【抗Xa活性，见实验室检测(5.9)】。Lovenox在FDA的说明书低分子肝素（LMWH）监测（举例）Fragmin在FDA的说明书低分子肝素（LMWH）监测（举例）Clexane克赛在中国的说明书低分子肝素（LMWH）监测（举例）速碧林(Fraxiparine)在中国的说明书低分子肝素（LMWH）在国内，药商把“安全，无需监测”作为低分子肝素的宣传点但是，“无需监测”针对的是正常人群使用低分子肝素（LMWH）的病人有多少是“正常”的呢？以下特殊情况，需要监测:体重过轻或过重(40or100Kg)肾功能损害RenalImpairment(creatinineclearance30mL/min)妊娠(3rdquarter)长期治疗新生儿(2months)or儿童出血者效果不佳者低分子肝素（LMWH）使用举例低分子肝素皮下注射（100U/kg/12h）先于华法令口服。华法林起效比较慢，且用药早期可能诱导血栓形成。因此，一定要使用低分子肝素作为起始抗凝方案。等华法林起效并相对稳定时再停用低分子肝素皮下注射。每次调整华法林剂量后第三天再复查INR。影响华法林的因素较多，个体差异大，尽量至少每两周检查INR。抗凝治疗的时间在3~6个月。对于DVT合并癌症的患者，ACCP（美国胸科医生协会）权威血栓治疗指南推荐,应用低分子肝素治疗至少3～6个月。下肢深静脉血栓的规范抗凝治疗肝素/低分子肝素使用监测举例术后静脉血栓形成原因：麻醉，卧床，活动少导致静脉血流缓慢静脉壁损伤血液高凝状态预防：可能出现静脉血栓者，术后48小时内低分子肝素65-100U/Kg/12h皮下注射，2次/日.抗凝治疗：普通肝素200-400U/kg/24h，静脉滴注或分次皮下注射。或低分子肝素65-100U/Kg/12h皮下注射。术后静脉血栓预防和治疗肝素/低分子肝素使用监测举例背景：外科术后，病人胸引（胸腔闭式引流管内液体）不停常规四项：发现凝血结果出现APTT和TT延长如果每小时出血150～200ml且连续出血在5小时以上者，说明胸腔内有活动性出血。术后引流液最初为血性，以后引流液颜色变浅。如果引流液颜色由浅变深，引流液pH大于6者，应考虑有活动性出血处理建议：不要急着输血浆、冷沉淀，先监测一下病人体内的肝素含量原因：如果体内有残存的肝素作用，即使输注血浆或冷沉淀效果也不好。外科术后出血检测结果如果普通肝素或低分子肝素的含量已经在制定治疗范围内，患者临床症状改善，即不发生凝血、没有过度出血、没有其他并发症，则该剂量被认为合适剂量。如果抗Xa因子肝素含量高，患者可能接受过大剂量治疗和（或）药物清除率并没有达到预期水平时，可能增加患者过度出血的危险。磺达肝素Arixtra®：合成戊糖类似肝素中AT结合戊糖的修饰合成结构肾功能不全患者禁用推荐在特殊人群中进行监测使用Xa活性检测抗凝活性参考标准结果使用µg/ml•2.5mg每日一次:0.2-0.4µg/ml•7.5mg每日一次:0.5-1.5µg/ml新型口服抗凝药物市场上的新抗凝药物利伐沙班（拜瑞妥）rivaroxaban(XARELTO®)阿哌沙班apixaban(ELIQUIS®)达比加群dabigatran(PRADAXA®)XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenAdaptedfromBatesSM,WeitzJI.BrJHaematol2006;134:3-19目前市场上的3种口服，单一剂量，常规情况下无需监测的抗凝药物：•两种直接Xa因子抑制剂•一种直接IIa因子抑制剂是否真的无需实验室检测？是否真的无需实验室检测？常规情况下无需监测但以下情况下需要检测抗凝活性：特殊人群敏感人群，老年人，肾功能受损，肥胖患者威胁生命的情况出血，药物过量有没有必要开展Anti-Xa监测？会不会导致治疗费用增加？•不良事件发生后，成本比测试成本昂贵的多对临床无益处？•大量医学文献数据和指南已经反驳了这一点•不易受到FVIII水平和Fib（应急反应期）升高所导致的干扰•不会受到凝血因子缺陷所导致的影响，而APTT会受影响最重要的是不再需要建立APTT的有效治疗范围，并且Anti-Xa法可同时实现普通肝素、低分子量肝素，磺达肝素，利伐沙班，阿派沙班的监测检测方便吗？可以实现全自动吗？•目前实验室配备的全自动凝血分析仪，皆可实现Anti-Xa肝素全自动监测。成本核算GenerateSatisf