药物化学实验

实验一、磺胺醋酰钠的制备磺胺是临床上应用最早的磺胺类抗菌药，但水溶性小，不便应用，磺胺分子中的磺酰氨基近乎中性。虽可与NaOH成盐而水溶性增大，但极易水解，水溶液呈强碱性，也不能应用于临床，如果将磺酰氨基进一步酰化，酸性增强，成钠盐后，水解性减低，碱性减弱，能在临床上应用，乙酰化的产物为磺胺醋酰。其钠盐近中性，可配成滴眼剂使用。一、实验目的1.了解磺胺醋酰合成的基本路线.2.熟悉pH、温度等条件在药物合成中的重要性.3.掌握利用理化性质的差异来分离纯化产品的方法.二、实验内容磺胺醋酰的制备及产品的分离纯化。三、实验原理在碱性条件下以磺胺为原料与乙酸酐反应，磺酰氨基乙酰化制备得到磺胺醋酰，再与氢氧化钠反应制备磺胺醋酰钠。H2NSO2NH2NaOHH2NSO2NHNa(CH3CO)2ONaOHH2NSO2NCOCH3NaHClH2NSO2NHCOCH3NaOHH2NSO2NCOCH3Na注：乙酐酰化时有副产物双乙酰化物产生。NHSO2NHCOCH3H3CO四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶(100mL)，球形冷凝管，布氏漏斗，抽滤瓶，温度计，恒温磁力搅拌器，三颈瓶，抽滤瓶，布氏漏斗。2.实验材料、试剂NaOH（分析纯），磺胺（药用），醋酐（分析纯），盐酸（分析纯），活性碳（化学纯）。五、实验步骤(一)磺胺醋酰的制备在装有搅拌、温度计、回流冷凝管的250mL三颈烧瓶中，加入26g磺胺（SA）和22.5％的NaOH溶液（33mL）。搅拌，水浴逐渐升温至50~55℃，待物料溶解后，滴加Ac2O（7.5mL），5min后加入77％NaOH溶液4.5mL（注1），并保持反应液pH在12~13之间，剩余13mL醋酐与14.5mL77%NaOH溶液以每隔5min每次2mL（注2）交替加入。加料期间的反应温度维持在50~55℃及pH在12~14（注3）。加料完毕后，继续搅拌30min。反应结束后将反应液倾入250mL烧杯中，加水30mL稀释，滴加浓盐酸酸化至pH7，于冰水浴中冷却1h左右，析出未反应原料磺胺，过滤，滤饼用少量冰水洗涤（注4），滤液与少量洗液合并后用浓盐酸调pH至4~5，有固体析出，过滤，将滤饼压紧抽干（注5），滤饼用3倍量的10%盐酸溶液溶解，放置30min，抽滤除去不溶物，滤液加少量活性碳室温脱色10min，过滤，滤液用40%的NaOH溶液调pH至5，析出磺胺醋酰粗品，过滤，滤饼用10倍左右的水加热，使产品溶解，趁热过滤，滤液放冷，慢慢析出结晶，过滤，干燥得磺胺醋酰精制品，m.p.179~182℃。(二)磺胺醋酰钠的制备将所得磺胺醋酰精制品放入100mL烧杯中，以少量水浸润后，于水浴上加热至90℃，用滴管滴加40%NaOH溶液至pH为7~8恰好溶解，趁热过滤，滤液移至烧杯中，冷却析出晶体，滤取结晶，干燥，得磺胺醋酰钠产品。六、附注1.本实验中使用NaOH溶液有多种不同浓度，在实验中切勿用错，否则会导致实验失败。2.滴加醋酐和NaOH溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min后，再滴加另一种溶液。滴加是用滴管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。3.反应中保持反应液pH在12~13之间很重要，否则收率将会降低。4.在pH为7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。在pH4~5析出的固体是产物。5.在本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。6.氢氧化钠固体及其溶液具有强腐蚀性，不慎粘有时，应及时用大量清水冲洗。7.醋酐具有催泪性和腐蚀性，取用时在通风橱中进行，不慎粘有时，应及时用大量清水冲洗。七、实验报告内容写出实验目的、原理、所用仪器及型号，记录实验过程、现象及结果，并进行分析与讨论。八、思考题1.反应中用NaOH的作用是什么？2.在制备SA时，芳伯胺基可发生酰化吗？3.该制备中产生哪些副产物，应如何减少副产物提高收率？实验二对乙酰氨基酚的制备及质量控制一、实验目的1．了解选择性乙酰化的方法，掌握药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。2．掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。二、实验原理对乙酰氨基酚为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。mp.168~172℃。合成路线：OHNHCOCH3OHNH2(CH3CO)2O三、实验步骤1．对乙酰氨基酚的制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。2．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性碳1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，得白色对乙酰氨基酚纯品。3．对乙酰氨基酚的鉴别：（1）取对乙酰氨基酚0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β－萘酚试液2ml，振摇，即显红色。（2）红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集131图）一致。（3）熔点168~172℃。4．对乙酰氨基酚的检查：（1）有关物质取对乙酰氨基酚1.0g，置具塞离心管或度管中，加乙醚5ml，立即密塞，振摇30分钟，离心或放置至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取每1ml中含对氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每1ml中含50μg的溶液作为对照溶液。吸取供试品溶液200μl与对照溶液40μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以三氯甲烷－丙酮－甲苯（13：5：2）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。（2）对氨基酚取对乙酰氨基酚1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30分钟；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。四、问题与讨论1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂？2、加亚硫酸氢钠的目的何在？3、对乙酰氨基酚中的特殊杂质是何物？它是如何产生的？五、注意事项1．对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键。2．酰化反应中，加水30ml。有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反就，反应时间长，产品质量差。3．加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量。实验三、烟酸的制备烟酸（Nicotinicacid）学名为吡啶-3-羧酸，又称维生素B5，是B族维生素中的一种，富集于酵母、米糠之中，可用于防治糙皮病，也可用作血管扩张药，并大量用作食品和饲料的添加剂。作为医药中间体，可用于烟酰胺、尼可刹米及烟酸肌醇酯的生产。烟酸的化学结构：分子式：C6H5NO2;分子量：123本品为无色针状结晶，m.p.236~239℃。一、实验目的1.掌握高锰酸钾氧化法对芳烃的氧化原理及实验方法2.熟悉酸碱两性有机化合物的分离纯化技术3.了解烟酸的合成路线。二、实验内容1.3-甲基吡啶的氧化反应2.烟酸的精制三、实验原理烟酸可以由喹啉经氧化、脱羧合成，但合成路线长，且所用的试剂为腐蚀性的强酸。因此可以通过对3-甲基吡啶的氧化来制取。NCOOHNHNO3H2SO4NCOOHCOOHCO2_NCOOH39%NCH3+NCOOH+2MnO2KOHH2O++2KMnO451%四、实验材料与设备1.仪器和设备球形冷凝器、圆底烧瓶、三颈烧瓶、尾接管、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、温度计、恒温磁力搅拌器。2.试剂和药品：3-甲基吡啶、高锰酸钾、浓盐酸五、实验步骤1、投料比化学试剂3-甲基吡啶高锰酸钾浓盐酸活性碳分子量(FW)93157.936.5投料量(g)521适量适量摩尔数(mol)0.0540.1082、操作步骤在配有回流冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中。加入3-甲基吡啶5g、蒸馏水200mL水，水浴加热至85℃。在搅拌下，分批加入高锰酸钾21g，控制反应温度在85~90℃，加毕，继续搅拌反应1h。停止反应，改成常压蒸馏装置，蒸出水及未反应的3-甲基吡啶，至流出液呈现不浑浊为止，约蒸出130mL水，停止蒸馏，趁热过滤，用12mL沸水分三次洗涤滤饼(二氧化锰)，弃去滤饼，合并滤液与洗液，得烟酸钾水溶液。将烟酸钾水溶液移至500mL烧杯中，用滴管滴加浓盐酸调pH值至3-4(烟酸的等电点的pH值约3.4，注意：用精密pH试纸检测)，冷却析晶，过滤，抽干，得烟酸粗品。加料口3、精制将粗品移至250ml圆底烧瓶中，加粗品5倍量的蒸馏水，水浴加热，轻轻振摇使溶解，稍冷，加活性碳适量，加热至沸腾，脱色10min，趁热过滤，慢慢冷却析晶(注1)，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，抽干，干燥，得无色针状结晶烟酸纯品，mp236~239℃。六、附注1.慢慢冷却结晶，有利于减少氯化钾在产物中的夹杂量。2.氧化反应若完全，二氧化锰沉淀滤去后，反应液不再显紫红色。如果显紫红色，可加少量乙醇，温热片刻，紫色消失后，重新过滤。3.精制中加入活性碳的量可由粗品的颜色深浅来定，若颜色较深可多加一些。七、实验报告内容写出实验目的、原理、所用仪器及型号，记录实验过程、现象及结果，并进行分析与讨论。八、思考题：1.氧化反应若反应完全，反应液呈什么颜色？2.为什么加乙醇可以除去剩余的高锰酸钾？3.在产物处理过程后，为什么要将pH值调至烟酸的等电点？4.本实验在烟酸精制过程中为什么要强调缓慢冷却结晶处理？冷却速度过快会造成什么后果？5.如果在烟酸产物中尚含有少量氯化钾，如何除去？试拟定分离纯化方案。实验四、维生素K3的制备一、实验要求：熟悉维生素K3的制备方法。二、实验原理：β-甲基萘在三氧化铬作用下被氧化成中间体β-萘醌，β-萘醌与亚硫酸氢钠起加成反应生成产品维生素K3，反应式如下：三、实验步骤：1.中间体β-萘醌的制备1)量取β-甲基萘-醋酸溶液40毫升（其中含β-甲基萘5克）置于250毫升三口瓶中；2)称取三氧化铬22.5克于小烧杯中，加水22毫升溶解备用；3)三口烧瓶中加磁转子，安装温度计，启动搅拌，保持35-40℃慢慢滴加三氧化铬溶液，期间以冷水浴降温控制反应温度；4)保温：40℃以下保温搅拌30分钟，升温到70℃保温搅拌30分钟，再升到85℃保温搅拌15分钟；5)结晶：将反应物倾入盛有200毫升冷水的烧杯中，搅拌，过滤。用适量冷水洗涤，晾干滤饼，备用。2.维生素K3粗品的制备6)称取自制中间体β-萘醌M克，置于250毫升三口瓶中，加无水乙醇4.7M毫升，加入磁转子搅拌溶解；7)称取亚硫酸氢钠1.2M克置于小烧杯中，加1.2M毫升水溶解备用；8)将亚硫酸氢钠溶液慢慢滴加到三口瓶中，保持反应温度小于40℃；9)35-40℃继续保温搅拌1小时；10)结晶：将三口瓶置于冰水中冷却至10℃以下，待出现结晶时继续保冷10分钟以上；11)抽滤，并用少量乙醇洗涤，晾干，备用。3.精制12)称取自制维生素K3粗品为N克，置于100毫升锥形瓶中，加8N毫升乙醇及少量亚硫酸氢钠，加热至熔，保温60-70℃30分钟；13)趁热过滤；滤液倒入干净的锥形瓶中，置于在冰水中冷却至10℃以下，待出现结晶时继续保冷10分钟以上；14)抽滤，并用少量乙醇洗涤；15)将湿滤饼在70℃以下干燥，得白色晶体维生素K3。四、注意事项：1)氧化反应为放热反应，必须将三氧化铬溶液逐渐滴入β-甲基萘-HAC溶液中，切不可将三氧化铬溶液一次倒入，以防生冲料危险。2)因β-萘醌微溶于冷水，故洗涤用冷水。思考题：1、有机反应中常用的氧化剂有哪些？2、氧化反应中应注意哪些安全问题？实验五、苯佐卡因的合成外科手术所必需的麻醉剂或称止痛剂，是一类已被研究透彻的药物。化学家在这方面充分显示了他们的才能，他们对天然药物古柯碱研究的结果最终以更理