各剂型发展简介

各剂型发展简介1口服制剂口服制剂发展趋势主要是长效（1日1次和1日2次的控释、缓释制剂）和服用更为方便的剂型，以改善病人的顺应性，尽可能减少服用次数和药物的不良反应。由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达24小时。避免多剂给药血药浓度很大波动，因而减少了不良反应。1.1速释制剂近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片（Quick-liquifyingchewabletablet）、水散片和自乳化释药系统（Self-emulsifyingdrugdeliverysystems，SEDDS)/自微乳化释药（Self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS）等水中分散型速释制剂不断涌现。（1）口服冻干剂（2）微粒载体技术（3）药物预处理（4）分散片（5）自乳化释药系统（SEDDS）/自微乳化释药系统（SMEDDS）此种制剂是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂（Cosurfactant）混合制成。近年来，研究人员将此技术应用于药物制剂，亲脂性药物溶于油溶液中口服后可在胃内乳化。1.2缓、控释制剂我国在70年代和80年代初开始研究口服缓释、控释制剂。近年来，无论是进行研制的单位数量，还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大。择时释药系统系根据时辰动力学（Chronopharmacokinetics）原理，定时定量释出有效治疗剂的药物，日益引起人们的关注。文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药（PlusedRelease）、定时钟（TimeClock）、闹钟（AlarmClock）和控制突释系统（ControlledExplosionSystems）等。临床实践表明，许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦是可预测的波动。例如，哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍，通常近似昼夜节律变动，最佳给药时间是清晨4点。高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出问题。因此，最佳给药时间是清晨3点左右。过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、消化道疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动。择时治疗本身并非是新方法，这可追溯至本世纪60年代，当时已采用早晨给药或改变口服时间使药物不良反应减至最小程度。近似昼夜变动个体间略有差异，但可预测大多数严重症状的时间。若个人不能按白日工作夜晚睡眠的常规习惯，节律的起步阶段则不同，如倒班工人。假如他们每日保持相同的睡眠/清醒周期，仍可进行择时治疗。为适应择时治疗的需要，近年来研人员开发了多种类型的新释药系统。已上市的口服缓、控释制剂在较长的一段时间内较普遍制剂或多或少地维持了均匀的血药浓度，保证了缓释或药物的长效。在治疗期间需反复用药的某些药物，使用缓、控释制剂可造成疗效降低和副作用增大。尤其是受首过效应大量代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬），缓释会造成降解量增大，继而药物生物利用度降低。此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。2吸入剂吸入剂为经口或鼻腔吸入制剂，包括采用各种新颖释药装置的水混悬液，溶液和干粉制剂等。根据蒙特利尔条约将禁止使用氯氟烷抛射剂，美国自1996年1月起禁止使用它，至2005年全面禁止使用氯氟烷抛射剂。为达此目的，美国FDA提出将吸入剂分为两种治疗型制剂：MDIβ-激动剂和吸入皮质激素类药物，每类先在1个产品中逐渐停止使用氯氟烷，尔后推广至全部产品。不少国外公司已开发了新给药器具及无氯氟烷抛射剂，经毒性试验批准的无氯氟烷抛射剂有HFA－134a和HFA－227。已上市无氯氟烷的沙丁胺醇MDI商品名有Airomir（3M公司）、Saltanol（葛兰素-威尔康公司）和ProventilHFA（先灵-普劳公司）等。定量吸入剂主导了当前世界哮喘吸入剂市场。3外用制剂3.1透皮制剂3.2微型海绵3.3人造皮肤3.4吸附性聚合物颗粒网3.5凝胶4溶液剂随着新药开发成功，与其配套的注射液和粉针剂等制剂一起被推上市场，其中输液剂、脂质体注射剂和长效注射剂有了引人瞩目的发展。4.1注射液4.2粉针剂4.3脂质体注射液4.4长效注射剂采用生物降解聚合物为基质制成的储库型缓、控释注射剂几个月用一次，持续释药而临床上无明显得药物积累。3个销售领先的产品均采用了生物降解材料：醋酸亮丙利德（LeuprolidAcetate，促黄体生成释放激素）、醋酸戈舍瑞林（促性激素释放素）和醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）储库型注射剂。赫斯特一马里恩一鲁塞尔公司在日本上市了醋酸布舍瑞林4周用药一次的贮库型制剂，商品名为Suprecur，用于治疗子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤（子宫平滑肌细胞良性瘤）及相关症状。美国FDA已批准诺华公司的醋酸奥曲肽储库型长效注射剂，商品名为SandostationLARDepot，l月注射一次治疗肢端巨大症（美国患此疾病者逾19000人）。此长效注射剂已在英国、德国、法国、意大利和瑞士等一些国家里销售。业已证明，此产品可控制转移性类癌瘤引起的严重腹泻、潮红及血管活性肠肽分泌瘤引起的过多水样腹泻等症状。SandostationLARDePot采用微球释药系统释药，模拟天然生长抑制激素发挥作用，由此进一步抑制生长激素和其他物质（如IGF－1）的释放。阿尔科姆斯（Alkermes）公司与强生公司合作开发促红细胞生成素ProLease缓释注射剂。此种ProLease产品一次注射促红细胞生成素可持效数周。强生公司负责进行临床试验和享有合作给与的产品全世界范围销售权，而预期阿尔科姆斯公司生产ProLease产品和将销售利润分成。这是两公司合作开发的第3个缓释注射剂产品。4.5无针头注射剂4.6输液剂多年来，为了适应临床治疗的需要，国外在加强输液剂质量控制、改进包装和输液剂生产设备的同时，品种亦有较大的发展，氨基酸、电解质、糖类输液剂呈品种系列化。例如，氨基酸输液剂有结晶氨基酸、无糖无电解质无阳离子氨基酸、无糖含电解质氨基酸、含葡萄糖氨基酸、含糖和电解质氨基酸、营养用复合氨基酸、肝、肾病用氨基酸、高支链氨基酸、小儿用复合氨基酸和特殊治疗用输液等。治疗药输液剂品种亦逐渐增多。（1）电解质输液剂此种输液剂主要成分为电解质与注射用水。国外已上市的电解质输液剂品种繁多，按其含量可分为全电解质（Na+120mmol/L）、无糖全电解质、含低浓度糖（＜7.5％）全电解质、含高浓度糖（≥7.5％）全电解质、2／3电解质（Na+91～120mmol/L）、l／2电解质（Na+61～90mmol／L）、1/3电解质（Na+＜60mmol/L）、无钾电解质和浓电解质输液（补充输液）等。电解质输液剂按其用途可分为输注初始液、细胞外补充液、维持用输液和电解质补正输液等。后者又可细分为生理盐水、新生儿和哺乳儿童用电解质补充液、脱水补充液、术后补充液、钾输液剂、钙输液剂、治疗酸中毒的碱化剂、治疗碱中毒的酸化剂和补充专一电解质输液等。（2）营养输液剂营养输液剂可分为糖类、氨基酸输液、静脉脂肪乳、复合维生素和微量元素等。A糖类输液剂此类输液主要补充人体水分和热量，具节约蛋白质作用。欲达此目标，l日至少给与葡萄糖100g。葡萄糖可与电解质混合一起制成葡萄糖-电解质输液。浓度有5％、10％、20％、40％、50％、60％和70％，规格有20、50、100、250、300、500、1000和2000ml等（见表11）。表1糖类输液浓度及规格品名浓度（%）规格（ml）葡萄糖输液51020304050607020,50,100,250,300,50020,250,500,100020,100,250,500,1000500,100020,500,100020,100,200,300,500,1000,2000500,1000250,500,1000,2000果糖输液51020405020,100,200,300,50020,100,300,50020,100,200,50020,10020,100,200,500麦芽糖输液101520500500200,300,500木糖醇输液510205050020,5002020山梨醇输液5102050050020甘露醇输液51015201000100,300,500,1000500250,500B葡萄糖以外的糖类输液糖尿病、术后、烧伤、外伤和菌血症等耐糖低的病人，可考虑采用其他糖类输液，主要有果糖。山梨醇、木糖醇、麦芽糖及其混合输液（表11）。C含醇葡萄糖输液葡萄糖液中的乙醇可作为恢复葡萄糖血浓度的静脉糖类热值来源。每ml乙醇提供5.6卡，而每g右旋葡萄糖一水物仅提供3.4卡。葡萄糖有助于尽量减少肝糖原的损耗；起着节约蛋白质的作用。乙醇代谢速率约为10～20ml／h，若输注速度超过乙醇代谢速度会产生镇静作用。D营养氨基酸国外发达国家的氨基酸输液均采用精制结晶氨基酸制成，氨基酸含量为3.5％、5％、5.5％、7％、8.5％、10％、11.4％和15％，规格有200，500，1000和2000ml（见表12）。表2部分营养氨基酸输液剂组成商品名（厂商）Aminosyn(Abbott)AminosynI(Abbott)FreAmineII(McGaw)Novamine(Clintec)Travasol(Clintec)氨基酸浓度3.5%7%5%15%8.5%10%11.4%15%5.5%10%氨基酸含量（mg/100ml）必需氨基酸（氮%）（EAA）异亮氨酸（10.7）亮氨酸（10.7）赖氨酸（19.2）蛋氨酸（9.4）苯丙氨酸（8.5）苏氨酸（11.8）巴氨酸（13.7）缬氨酸（12.0）25232925214015418256280510660510280310370120560330500525861492001002509901500157525844760030075059077062045048034013056069091073053056040015066057079090057079057019073074910401180749104074925096026334031831834023099252600730580400560420180580EAA总量非必需氨基酸（氮%）（NEAA）丙氨酸（15.7%）精氨酸（32.2）组氨酸（27.1）脯氨酸（12.2）丝氨酸（13.3）牛磺酸（7.7）甘氨酸（18.9）谷氨酸天冬氨酸半胱氨酸（11.6）164544834310530014731448———332090069021061030044900———2140497509150361265135250369350—642014901527450108379540575011071050—3350600810240950500—1190——2046307109502801120590—1400——2451101650112068068045030790570330—671721701470894894592391040749434—21601140570241230—221140———405020701150480680500401030———ENAA总量电解质（mEq/L）钠钾镁氯18227———3654—5.4——288619.3———865762.7———429010——505010——5400————8282————3343———225950———40醋酸盐磷酸盐（mMol/L）氮（g/100ml）容积渗克分子浓度（mOsm/L）规格（ml）46—0.55357100105—1.170050035.9—0.774385001000107.6—2.31300200072101.3810500100089101.539505001000114—1.810575001000151—2.371388500100043—0.9255695001000200087—1.689820050010002000E小儿用氨基