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抗癫痫药的发展史刘聪（09级一班0945051033）1.癫痫病及癫痫药的概况癫痫(epilepsy，Ep)是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。Ep的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。理想的抗癫痼药物(AED)应符合下列标准。①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED的标准。寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。2.抗癫痫药发展史癫痫的现代药物治疗起始于1857年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。①从1857年应用溴化物开始1937年，主要是1912年发现巴比妥类药(如苯巴比妥)。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。②1937～1973年。1937年，苯妥英钠用于戊四氮(Ep)动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED，可以说是抗Ep药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮(1952年)、乙琥胺(1960年)、卡马西平(1963年)等药物，AEDs得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40％～50％，采用联合用药时不良反应发生率亦较高¨。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。③1974～1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床(1974年)开创了AED的新纪元。由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED，不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。④1987年以后，此前，尽管抗Ep药物治疗逐渐完善，但仍有约20％的EP患者不能达到理想的控制。1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型AED，这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平(1999年)、氨己烯酸(1989年)、唑尼沙胺(1989年)、拉莫三嗪(1991年)、加巴喷丁(1993年)、托吡酯(1995年)、左乙拉西坦(2000年)、司替戊醇(1994年)、噻加宾(1997年)、非氨酯(1993年)等，使临床医师有了更多的选择。3.新型抗癫痫药3．1托吡酯(topiramate，TPM)商品名妥泰，Topamax；化学结构不同于其他AED，为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。由于有多重抗Ep机制，具有广谱Ep作用。动物实验证实该药还有神经保护作用，可能可防治低氧缺血造成的神经元损伤及脑室周围白质软化。3．2奥卡西平(oxcarbazeping，氧代卡马西平，OXC)商品名曲莱(Trilepta1)，为卡马西平的l0一酮基衍生物，药效与卡马西平相似或稍强。由于无卡马西平的肝药酶强诱导作用，无卡马西平的较强变态反应，中枢神经系统不良反应也较卡马西平轻。OXC及其代谢物(羟基衍生物，MDH)均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动区有高度选择性抑制作用。其主要作用机制在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，亦可能同时作用于钙、钾通道。3．3拉莫三嗪(1amotrigine，LTG)商品名利必通(Lmita1)，化学结构属叶酸拮抗药，不同于其他AED。主要作用为阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性。3．4加巴喷丁(gabapentin，GBP)又名诺立汀(Neurontin)；为人工合成的氨基酸，化学结构为11一氨甲基·环己烷乙酸，类似于GABA。其机制可能与阻滞钠通道，并通过在细胞膜屏障部位与某些氨基酸(如苯丙氨酸等)竞争，增加GABA的合成，通过抑制支链氨基酸的氨基转移酶等发挥抗痢作用。