API杂质概述

BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteAPI的杂质概况欧盟瑞士GMP讲习会北京大学，2006年9月19-21号SusanneKeitel博士德国联邦药品及医疗器械管理局（BfArM），德国BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte内容提要I.一般原则II.文档要求：新化学实体vs.已存在的化合物,ASMFvs.CEPIII.API中杂质的规格IV.残留溶剂V.金属催化剂和基因毒杂质VI.更多信息？BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte“杂质”的定义“（1）新原料药中除作为新原料药的化学实体以外的其他组分。（2）药物制剂中除作为原料药的化学实体及赋形剂以外的其他组分。”（ICHQ6A：规格）人用药品注册技术规定国际协调会议BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的分类I•有机杂质（与工艺和药物有关的）•无机杂质•溶剂残留•多晶型•异构体杂质BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的分类II有机杂质会在在原料药的生产和（或）存储中产生，有的可以被鉴别出来，有的不可以；有的易挥发，有的不易挥发例如:•起始物料•副产物•中间体•降解产物•试剂、配位体和催化剂BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的分类III无机杂质可能来自于生产过程，他们一般是已知的和确定的，包括例如:•试剂、配位体、催化剂•重金属或其他金属残留•无机盐•其他的物质,例如：过滤介质、活性炭……BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte内容提要I.一般原则II.II.文档要求文档要求::新化学实体新化学实体vs.vs.已存在的化合物，已存在的化合物，ASMFvs.CEPASMFvs.CEPIII.API中杂质的规格IV.残留溶剂V.金属催化剂和基因毒杂质VI.更多信息？BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte许可证申请程序中的API文件记录IS原料药S.1基本信息：•命名•结构•一般性质S.2生产•生产商•生产工艺及过程控制的描述•物料控制•关键步骤及中间体的控制•工艺验证及（或）评估•生产工艺开发BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte许可证申请程序中的API文件记录IIS.3特性描述•结构和其他特性的说明•杂质S.4原料药控制•规格•分析规程•分析规程的验证•批分析S.5标准或标准品S.6容器密封系统S.7稳定性BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteAPI的分类•新化学实体（NCE），首次在人用药或兽药中使用•已存在的化合物–欧洲药典或欧盟各成员国国家药典专论中均未收录–上述任意一个药典的专论中收录的已存在的化合物BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte申请文档中API的文件记录•完成3.2.S部分•新的或已知的API的活性成分主文档（ASMF），不包括生物技术产品和生物产品!•药品质量的欧洲药典适应性证书–EDQM-（CEP;仅针对欧洲药典收录并有TSE安全性声明的API）BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte新化学实体I•3.2.S3.2:杂质信息•讨论合成过程产生的潜在杂质，说明其来源•声明是否合成出用于检测目的实际杂质样品。分析方法描述的结构分析数据和信息已经被用来检测杂质。•讨论降解的可能途径•用来检测可能的杂质和其他相关的杂质的分析方法(LOD和LOQ)BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte新化学实体II•相关的色谱图的复印件•概述批样品中检测出来的实际杂质的属性和含量•基于安全性和毒性数据以及用于控制杂质的方法来论证确定的杂质限量?BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte新化学实体III•3.2.S7.3：稳定性数据•降解研究必须作为文档的一部分。目的：用来产生降解产品并阐明降解途径，例如：水解，光解，热应力，氧化……•关于分析方法及其验证的信息BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte已存在的化合物-ASMFvs.CEP同样的文件记录要求，如按照药典专论能检测出特定的合成过程产生的所有杂质评估:各国国家主管部门⇒ASMFEDQM⇒CEPBundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte公开（申请者的）部分，非公开（保密的）部分许可信•为保护商业秘密或API生产商的技术秘密•必须与上市许可申请或变更一同提交ASMFBundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte(9)稳定性3.2.S.79容器密封系统3.2.S.69标准品及物料3.2.S.59原料药的控制3.2.S.49特性描述3.2.S.39生产工艺开发3.2.S.2.69工艺验证和评估3.2.S.2.599关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.49物料控制3.2.S.2.399生产工艺及过程控制的描述3.2.S.2.29生产商3.2.S.2.19生产3.2.S.29基本信息3.2.S.1RPAPASMF各部分名称ASMF各部分BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteEDQM认证实施方案•API生产商（或代理人）向EDQM提交文档•由欧盟各成员国国家主管部门指定的专家，如NCAs质量评估员（起草人或联合起草人），基于现行药典专论和ICH-/CHMP－指南，对文档进行评估•向申请者发出缺陷信，针对缺陷信，申请者提交回应报告以澄清缺陷部分•由EDQM授予适应性证书（CEP）。包括附加的检测、规格说明及分析方法等相关信息。•上市许可的申请者需要在申请文档里提交API生产商的CEP证书以证明其质量不受理“全权委托”！BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteEDQM认证实施方案评估的基础：•药典专论所依据的化学合成知识•当前的相关的ICH/CHMP指南，相关的毒理学专门技术的使用•药典专论的修订可以基于从CEP的申请中获得的信息BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte不具有CEP或ASMF的药典收录成分证明按照药典专论能检测出特定的合成过程产生的所有杂质Ö文献数据不足Ö数据证明所有杂质都可以从主峰中分开并被检测到BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteAPI中杂质的规格•杂质检测指南:新原料药中的杂质（ICHQ3A（R2））•特殊药典专论和“药用成分”一般性专论BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte欧洲药典专论在API中的应用特殊专论，例如：庆大霉素硫酸盐，乙酰唑胺+一般检测：例如：残留溶剂药用成分中所含的杂质+一般的专论–发酵制品–带有传染动物源性海绵状脑病危险的产品–药用成分BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte内容提要I.一般原则II.文档要求:新化学实体vs.已存在的化合物，ASMFvs.CEPIII.原料药中杂质规格IV.残留溶剂V.金属催化剂和基因毒杂质VI.更多信息？BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的定义I已确定的杂质：已确证了其结构特性的杂质特定杂质：在规格中单个列出并限制明确的合格标准的那些已确定或未确定的杂质。未确定杂质：杂质的结构还没有弄清楚，仅有一些定性分析（如色谱图的相对保留时间）来定义的杂质。BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的定义II非特定杂质：该类杂质有一个公认的可接受标准，但在其规格中没有单独列出其合格标准。界定：为确定在具体数量水平上的单个或杂质概况具有生物安全性，进行的数值获取和评估过程BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的规格有机杂质–每种特定的已确定的杂质–每种特定但未确定的杂质–任何一种合格标准低于鉴定阈值的非特定杂质–杂质总量残留溶剂无机杂质BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质的阈值阈值每日最大剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值≤2g/day0.05%0.10%or1.0mg/day0.15%or1.0mg/day(或低于)(或低于)2g/day0.03%0.05%0.05%♦小数点后:小于1.0%时两位,大于1.0%时一位♦运用传统的四舍五入规则♦杂质总量0.05%BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte杂质结果报告实例行为原始结果报告结果鉴定结果界定(%)(%)(0.10%)(0.15%)0.0660.07--0.09630.10--0.120.12+-0.16490.16++如果响应因素与最初假设值差别较大，最好重新测定杂质含量并对界定阈值重新评估。BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte内容提要I.一般原则II.文档要求：新化学实体vs.已存在的化合物，ASMFvs.CEPIII.API中杂质规格IV.残留溶剂V.金属催化剂和基因毒杂质VI.更多信息？BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte•一类⇒应避免的溶剂•二类⇒受限溶剂•三类⇒低毒性溶剂残留溶剂的分类为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物非遗传毒性动物致癌物或可能引起其他不可逆毒性的物质。可能具有其他严重的但可逆的毒性的溶剂对人类来说是低毒试剂;不需限定含量的BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte•一类⇒应避免的溶剂•二类⇒受限溶剂•三类⇒低毒性溶剂残留溶剂的分类苯,四氯化碳,1,2-二氯乙烷,1,1-二氯乙烷,1,1,1-三氯乙烷氰化甲烷,氯仿,环乙胺,环氧乙烷,甲醇,甲基丁酮,四氢呋喃,甲苯,...丙酮,丁醇,丁基醋酸,二甲基亚砜,乙醇,乙酸乙酯,乙醚,庚烷,异丙醇,甲乙酮,...BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukteAPI中溶剂残留的规格•一类残留溶剂应该严格避免，但是总能够避免吗？™起始物料：例如：合成开始步骤用到的的苯,1,2-二氯乙烷™化学反应中的副产物：例如：作为格林尼亚副产物的苯™另一种残留溶剂中的杂质：例如：甲苯中的苯不—需要控制!BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte看作杂质的一类溶剂•对适当的中间体或最后的API进行的常规检测或者•对起始溶剂中“溶剂杂质”的控制:低于指南中规定的限定水平（必须考虑这两种溶剂在干燥过程中的挥发!）•在最终API的适宜中间体内的含量不高于30%的特定限量,而且这是由包括六个中试规模的连续批次或三个常规批次的数据来支持的•起始溶剂的规格包括对一类溶剂的常规检测和限定BundesinstitutfürArzneimittelun