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肝脏炎症及专家共识河南省人民医院消化科张炳勇Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎药物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎症遗传代谢性肝病？肝脏炎症的发生机制（二）炎症反应是重要肝病的共同通路诱导物感受细胞炎症介质靶组织细菌、病毒感染、各种物质的有害刺激以及各种内源性损伤物免疫及炎症细胞，如Kupffer细胞、中性粒细胞、内皮细胞图炎症小体活化通路朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原载SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相关分子模式;DAMP,损伤相关分子模式图肝病中炎症小体活化触发器朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:原载SzaboG,etal.JH2012肝脏炎症通路示意图陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.炎症介质（注：仅标出主要路径）肝脏炎症的病因机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝脏炎症常见病因病毒性肝炎药物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝病药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物长期大量饮酒导致代谢应激性肝脏炎症损伤病因尚未完全阐明中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.肝脏炎症的病因乙、丙型肝炎•免疫反应介导的肝细胞损伤药物性肝损伤•免疫性损伤：药物与机体成份结合成为抗原•非免疫性损伤：分为特异性肝损伤和药物过量引起的中毒性肝脏损伤酒精所致肝损伤•还原型辅酶I改变了肝细胞内的氧化还原状态•酒精在代谢过程中产生的中间产物乙醛非酒精性脂肪性肝炎•发病机制尚未清楚，与肝内天然免疫细胞相关自身免疫性肝病•一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括AIH、PBC、PSC等各种肝脏炎症的特点MainiMK，BoniC，LeeCK，etal.ExpMed，2000，191:1269-1280.段国荣,周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展[J].陕西医学杂志,2004,33(3)255-257.ByunJS,JeongWI.Involvementofhepaticinnateimmunityinalcoholicliverdisease.ImmuneNetw.2010Dec;10(6)181-7.ZhanYT,AnW.Rolesofliverinnateimmunecellsinnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol.2010Oct7;16(37):4652-60.LeeWM.Drug-InducedHepatotoxicity.NEnglJMed.2003Jul31;349(5):474-85..肝脏炎症的危害我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势各类肝脏炎症的危害乙型肝炎•CHB自确诊后5年，8%～20%发展为肝硬化•约20%代偿期肝硬化患者5年内发展为失代偿性肝硬化•不经治疗的失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14～35%•全球肝硬化的CHB患者肝癌的年发病率为2%～5%•全球每年约100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌丙型肝炎•丙型肝炎病毒感染导致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎•2003年，美国所有死亡的肝病患者44％归因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.O’SheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.各种肝脏炎症的流行病学1,病毒性肝炎全球每年约100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及原发性肝细胞癌（HCC）。丙型肝炎病毒（HCV）全球感染率约3%，慢性感染者可能超过200万人[15]；我国HCV感染率约3.2％[16]，据报道近年虽有所下降，但仍是肝病死亡的主要病因之一[17]。DILI发病率呈逐年上升的趋势1100种化药存在肝损害的可能性90%的药肝病例报告来自中药/保健品生态环境恶化艾滋病、结核病高发《急性药物性肝损害临床监测的共识意见（草案）》占黄疸住院病人的2%占爆发性肝功能衰竭的10-20%占慢性肝炎的25-65%，多见于老年人酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例逐年上升酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比例《酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010版》18我国各类脂代谢紊乱疾病约3亿人，患病率25%脂肪肝：非酒精性脂肪肝为主(90%左右)高脂血症：高甘油三酯血症为主《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010》《中国成人血脂异常防治指南2007》正常肝脏脂肪肝脂肪含量5%或1/3肝细胞脂肪变血清甘油三酯1.7mM/L5.自身免疫性肝病西方发达国家的发病率为1/5000～1/10000女性多见（男女比率1:3.6）•自身免疫性肝炎（AIH）•原发性胆汁性肝硬化（PBS）•原发性硬化性胆管炎（PSC）肝脏炎症的病理学改变肝脏炎症的病理学改变炎症活动度（G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶1汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化2轻度PN（轻型CAH）变性；点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN（中型CAH）变性、坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PN（重型CAH）BN广泛，累及多个小叶、多小叶坏死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：桥接坏死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemealnecrosis）王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨[J].中华肝病学会肝脏病杂志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分级分期标准肝脏炎症的临床表现及诊断临床表现肝脏炎症辅助检查肝脏炎症辅助检查项目肝功能ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标HBVM、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志标志如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌影像学包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面常用的肝脏生化指标归类1.VanderPoortenD,etal.Hepatology.2007;46(6):1750-8.•反映肝细胞损伤指标：如ALT和AST升高•提示胆汁淤积指标：如ALP水平升高•监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如T.Bil水平•反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和凝血酶原时间肝功能检测值分类项目参考值临床意义反映肝细胞损伤的项目谷丙转氨酶ALT(GPT)0-40U/L当肝细胞膜受损或细胞坏死时，这些酶进入血清增多，测定血清或血浆中酶的活性，即可反应肝细胞受损情况及严重程度谷草转氨酶AST(GOT)0-40U/L碱性磷酸酶AKP（ALP)成人40-150U/Lγ谷氨酰胺转肽酶男11-50U/L；女7-30U/L反映肝脏分泌和排泄功能的项目总胆红素(Tbil)1.71-17.1µmol/L(1-10mg/L)当患者有病毒性肝炎、药物或酒精引起的中毒性肝炎、溶血性黄疸、内出血等，都可以出现总胆红素升高直接胆红素（DBil)1.71-7µmol/L(1-4mg/L)反映肝脏合成储备功能的项目总蛋白（TP)成人60-80g/L一旦肝脏合成功能下降，以上指标在血液中浓度随之下降，其降低程度与肝脏合成功能损害程度呈正相关白蛋白（ALB)35-50g/L免疫球蛋白G20-30g/L凝血酶原时间（PT)11-15秒ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一ChenCJetal.JGastroenterolHepatol.2011;10.1111/j.1440-1746N＝2780台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关ALT肝病中应用的意义及其新认识•被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标•国内外临床应用最为广泛•对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等均有意义•ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险因素•ALT轻度增高（15~44IU/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志•正常值？分型及诊断临床分型根据病程时间，疾病严重程度，是否有黄疸，肝炎的临床分型主要有：①急性肝炎；②慢性肝炎（分为轻、中、重度）；③重型肝炎（急性重型、亚急性重型、慢性重型）；④淤胆型肝炎；⑤肝炎肝硬化。急性肝炎病程损害不超过半年，而慢性肝炎为发生炎症及肝细胞坏死持续6个月。建议病理诊断包括病因、分类、组织学改变的分级、分期。如病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎症3级，纤维化2期（G3S2）肝脏炎症的治疗肝脏炎症的治疗（一）病因治疗针对慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均着重强调抗病毒的作用，即从病原学控制的角度阻止病毒性肝炎肝组织炎症的发生。对于药物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑药物（毒物），酒精性肝病，需戒酒和营养支持，以减轻酒精性肝病的严重程度。非酒精性肝病，则需要改善生活方式，调整饮食及加强运动等基础治疗。AIH，有免疫抑制应用指征的患者应进行免疫抑制治疗，单用肾上腺皮质激素（GC）或与硫唑嘌呤联用是当前治疗AIH的标准疗法。有关病毒性肝炎抗炎保肝的根据及重要性•病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）•HBV/HCV被抑制后仍常