MRSA感染治疗

MRSA感染治疗抗MRSA治疗的几个临床问题经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)万古霉素中耐金葡菌(VISA)2000McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.医院获得性感染社区获得性感染Penicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)耐药金葡菌的发展医院获得性感染中见到的抗生素耐药金葡菌的发展也可见于社区获得性感染，两者有相似的趋势HCA感染和HA感染的病原学相似1.KollefM,etal.Chest.2005;128:3854-3862.2.ShorrAF,etal.CritCareMed.2006;34:2588-2595.3.Siegman-IgraYS,etal.ClinInfectDis.2002;34:1431-1439.肺炎1菌血症2菌血症3HA(n=835)HCA(n=988)HA(n=468)HCA(n=3705)HA(n=370)bHCAa(n=234)bMSSA(%)26212018811MRSA(%)232710864肺炎链球菌(%)362527假单胞菌属(%)18253395克雷伯菌属(%)7866159埃希氏菌属(%)557201124MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureus;MSSA=methicillin-susceptibleSaureus;HA=hospital-acquired;HCA=healthcare-associated;CA=community-acquired.MRSA感染的危害MRSA感染可能–增加死亡风险1–增加患病率2,3–延长住院时间2,3–增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus不恰当抗菌治疗的相关因素出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,2–先前使用抗生素3,4–先前使用侵袭性装置1–长期住ICU(重症监护室)4,5与治疗失败有关的因素–抗菌治疗的始较迟2较迟开始充分的治疗–病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如:MRSA1,3,5耐药革兰阴性菌1,3,5念珠菌属11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.HyleEP,etal.ArchInternMed.2005;165:1375-1380.3.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-474.4.KollefMH,etal.CritCareMed.2000;28:3456-3464.5.PatersonDL,RiceLB.ClinInfectDis.2003;36:1006-1012.1.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症社区获得性-菌血症金葡菌菌血症呼吸机相关肺炎病死率(患者%)正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P.0011a3P.05P=.0224aP=.02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感51.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症1呼吸机相关肺炎2病死率(患者的%)早期治疗延误治疗P=.05P.01金葡菌延误正确的抗菌治疗导致病死率上升优化初始抗菌治疗1.KollefMH.Drugs2003;63(20):2157-2168.2.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌1–对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物2–常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗2铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例抗MRSA治疗的几个临床问题经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？经验性抗菌治疗不是个人经验或用药习惯基本参考依据•病原菌的分布频率•某类病原菌感染的危险因素•当地药敏资料指南推荐成人院内获得性肺炎的治疗开始治疗前取下呼吸道分泌物行定量培养和镜检（等待病原学报告期间不应延误初始治疗）评估危险因素，开始治疗住院5天，无MDR病原菌感染的危险住院5-9天，伴MDR病原菌感染的危险住院≥10天头孢三嗪每天1or2g或莫西沙星每天400mg或氨苄青霉素/舒巴克坦1.5-3gq6h万古霉素＋（以下二选一）头孢吡肟2gq12h或哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6h万古霉素＋阿米卡星＋（以下二选一）头孢吡肟2gq12h或哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6hHA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生素CA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触群聚/不健康的生活方式监狱军营免疫功能低下某些体育运动共用器械/毛巾吸毒1.MRSAInfection.MayoClinic.com2007.Availabeat:=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.MRSA感染的危险因素经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染----ATS/IDSA治疗指南（2005）可能的病原菌联合抗菌治疗MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素*嗜肺军团菌*万古霉素的谷浓度必须达到：15-20µg/mL肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC观点之一MRSA流行病学的新变化，临床上必须高度重视，采取积极态度并发展新技术，以期早期诊断。不能因为等待病原学诊断而延误及时的初始经验性治疗，需要提倡和确立：–首先结合疾病和高危因素给予经验性治疗–在获得病原学证据后予以靶向治疗抗MRSA治疗的几个临床问题经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？具有抗MRSA活性的药物包括:部分药物的局限包括：–出现耐药，敏感性改变–抑菌作用，而不是杀菌作用–部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)–副作用/毒性万古霉素利奈唑胺达托霉素替加环素TMP-SMXDrewRH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑克林霉素治疗MRSA感染•美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨•35%用于预防•32%用于经验治疗•33%用于感染症治疗•我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有•万古霉素•去甲万古霉素•替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加=57612世界每年万古霉素的需求量总计约20～25吨美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状DonaldP.LevineClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5–12争议：渐渐过时论（Obsolescence）“MICCREEP”（MIC漂移）敏感范围的上界(≤2ug/ml)出现治疗失败组织穿透力差增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L)肺组织浓度(mg/kg)1小时40.589.610.242小时20.045.710.293-4小时12.304.170.356小时6.872.440.3612小时6.742.770.412.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素*在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h010203040500123612CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均