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21世纪肿瘤研究新动向—生物治疗进展梅家勤2011年12月於上海21世纪癌症严重威胁人类健康•近年来肿瘤发病数增长明显。据世界卫生组织（WHO）最新统计，全球有恶性肿瘤患者数已超过一亿人。我国据不完全统计数约有一千二百万恶性肿瘤患者。国际癌症研究中心报告，癌症发病率逐年提高，到2020年癌症发病率比现在要增加50%，全球每年新增加癌症病人数将达1500万人。中晚期患者至少逾半数。肿瘤治疗重要性不言而喻，已经成为社会问题。世界卫生组织公布癌症的概述•世界卫生组织WHO公布•2000年全世界新患癌症的病人数988万余人。死亡于癌症病人数621万多人。癌症死亡居人口死亡原因的第二位。•癌症最常见病种，肺癌，胃癌，肠癌，肝癌，乳房癌。恶性肿瘤发病现状全世界中国每年新发癌症1000万人180万人每年死于癌症600多万人140万人每天忍受癌症患者500万人100万以上病痛发生率50-70％61.6％中重度疼痛发生率50％难以忍受的剧痛30％上海卫生局公布•男性发病率：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌•女性发病率：乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌•2008年上海新发癌症病人4.7万人，癌患18万人，每100个上海人中有一个癌症患者•恶性肿瘤的发生高峰期都提前了5～10岁，成为中年人的致命杀手。肝癌肿瘤组织切除，剖面生物治疗与免疫系统•免疫系统是人体的防御体系，一方面清除细菌、病毒等外来异物，另一方面清除体内衰老的无功能细胞以及发生突变的细胞。一个人身上每天有10个14次方，即100万亿个细胞在复制，在复制中，约有万分之一到百万分之一的细胞会出现差错，也就是说，每天有100万到1亿个细胞可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。癌症是综合因素所致•1环境污染•2生活方式•3遗传因素•4慢性疾病等•物理，化学，生物因素，心理，生活习惯,综合因素导致癌症发生。人体恶性肿瘤是基因疾病机体免疫功能控癌基因P53P16癌基因稳态突变正常细胞癌细胞稳态抗癌因子抗癌因子DNADNA癌基因稳定癌基因不稳定诱变突变恶性肿瘤细胞增值图解增值周期DNA合成后期DNA合成前期G0G1G2S期M期有丝分裂细胞有丝分裂期，对化疗敏感（增值细胞）不再进入细胞增值周期的细胞（非增值细胞），对抗癌药不敏感，不易被化疗药物杀灭。常为肿瘤复发根源。微波、射频、聚焦超声、液氮氩氦刀，解决癌症三大难题：无限增值，转移，复发解决方法：阻断能量供应，改善微循环，减少肿瘤内部含氧状态，提高放疗疗效，修复肿瘤血管基底膜，降低血管通畅性，阻断肿瘤细胞转移。恶性肿瘤的綜合治疗和綜合措施•A.必须采取綜合治疗•生物治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，因为肿瘤是一种全身性疾病在局部的表现。它是一种基因病。由于肿瘤的复杂性和多样性，病人在疾病不同阶段应采取不同的治疗手段。根据病种，病因，病情和不同治疗阶段来制定个性化治疗方案。•B.必须采用綜合措施•使用生物治疗，采用综合措施，肿瘤患者做到乐观的心情，科学的治疗，合理的膳食，适度的运动，定期的检查，科学治疗是根本，良好的心理素质是前提认识癌症生物本质1癌症是多基因，多因素，多阶段形成的。2癌症是基因疾病，全身性疾病的局部表现。3细胞基因突变是导致癌症形成的本质。4过去，癌症治疗长期停留在“组织”、“器官”水平，还没达到细胞，基因水平。★★★提示：人体肿瘤免疫系统对癌细胞有杀灭作用。5×106癌细胞数在机体正常免疫状态下可以被杀灭。通过激发肿瘤免疫来控制和清除肿瘤，是肿瘤生物治疗的基本思路。癌症是综合因素所致•1环境污染•2生活方式•3遗传因素•4慢性疾病等•物理，化学，生物因素，心理，生活习惯,综合因素导致癌症发生。癌症治疗现状和困惑例一过度治疗现代化进程滞后，科室协作欠密切。癌症根治有困难，找不到更有效药。放化疗毒性明显，过度治疗伤害大。中晚期病人占多，个体化进程缓慢。康复关怀不健全，病家茫然迷方向。恶性肿瘤治疗手段手术化疗放疗生物治疗其它肿瘤手术治疗1809年德国医生McDowell第一次用手术切除卵巢癌，并取得36年生存期的良好效果。之后的近200年以来，手术治疗一直是治疗肿瘤的最有效方法之一。据研究，至今约有60%的肿瘤以手术治疗作为主要治疗手段。手术也可用以肿瘤诊断和分期的工具。手术治疗的局限性•切除率低•无法切除手术野以外的病灶•亚临床转移病灶•转移、复发率高•手术风险肿瘤放射治疗•放射治疗上世纪20年代Regard等开始用深部X线治疗喉癌，用镭治疗宫颈癌。近年来新的放射线及放疗设备的应用和投照方法的进步，使放疗对肿瘤细胞的杀伤更有效，副作用更少，放疗在肿瘤治疗中的地位也得以逐步提高。放射治疗的局限性•有些肿瘤细胞对射线不敏感•有些肿瘤部位不宜照射•对机体的损害•转移、复发率高肿瘤化学治疗•化学治疗上世纪40年代用氮芥治疗恶性淋巴瘤取得显著疗效，自此开始了肿瘤的化学治疗。50年代以环磷酰胺、氟尿嘧啶合成为标志是化疗的第二里程碑，70年代顺铂及阿霉素进入临床并得以广泛应用是化疗的第三里程碑。90年代以后，抗肿瘤的新药不断推出，使化疗对恶性肿瘤的治疗效果有所提高，毒副作用有所下降。化学治疗的局限性•有些肿瘤细胞对化疗药物不敏感•严重的毒副作用（共有、特殊、后期）•肿瘤的抗药性（MDRG—P170、P53）带瘤生存理念•对不宜手术或放化疗的晚期、重症肿瘤病人，应通过生物治疗来激发肿瘤免疫功能，达到带瘤生存的治疗效果。•生物治疗在带瘤生存中的重要作用。•生物治疗在早中晚各期癌症病人中治疗作用。•生物治疗能够在激活体内免疫细胞的同时，激活体内的抑肿瘤基因来直接抑杀肿瘤细胞。生物治疗新理念•对不宜手术或放化疗的晚期、重症肿瘤病人，也不能放弃治疗，应通过“温和”疗法如生物治疗来激发肿瘤免疫功能，达到带瘤生存甚至控制肿瘤的治疗效果。生物治疗新理念•选择恶性肿瘤治疗方法时，不仅要考虑杀灭肿瘤细胞的能力更必需考虑该治疗方法对机体内环境的干扰程度及毒副反应。对恶性肿瘤治疗的任何一种方法，如果对病人造成极大的痛苦和伤害，以致影响病人的生存质量，甚至危及生命，该方法就是不可取的。•2011诺贝尔医学奖生物免疫学取得了历史性突破拉尔夫·斯坦曼2011诺贝尔医学奖生物免疫学取得了历史性突破•2011年10月3日诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国、卢森堡和加拿大的三位科学家因在生物免疫学方面的发现共同获奖，标志着生物免疫学取得了历史性的突破并受到世界的肯定。树突细胞治疗性疫苗对肿瘤发起攻击•斯坦曼发现，人体免疫功能不只可以抗御多种病原微生物的感染，而且是一种新的可以抗御癌症的疗法，利用树突细胞治疗性疫苗，可调动人体自身免疫系统对肿瘤发起攻击。粒细胞-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)与GVAX瘤苗•斯坦曼还发现，人体自身还有一种可刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟的粒细胞-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)，用GM-CSF基因修饰树突状细胞之后，可以成为一种树突细胞疫苗，称为GVAX瘤苗。GM-CSF具有很强的抗癌活性•GVAX瘤苗可在患者肿瘤周围分泌GM-CSF，以增加局部的炎性反应，从而吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突细胞等聚集浸润，进而溶解、杀灭肿瘤细胞，具有很强的抗癌活性。细胞因子在肿瘤治疗前景出现突破•无独有偶，我国科学家通过基因工程技术，利用家蚕生物反应器技术找到GM-CSF口服吸收的“绿色通道”，从而实现细胞因子的口服吸收，标志着细胞因子在肿瘤治疗应用前景出现突破。癌症生物治疗理论依据•基因突变是发生肿瘤原因，同时又存在着消除基因突变的机制和免疫能力。•生物治疗是利用和激发机体的免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌细胞。生物治疗主要是调动人体的天然抗癌能力，恢复机体内环境的平衡。•生物治疗是全身性治疗手段。•生物学治疗就是着眼于提高肿瘤病人的抗肿瘤免疫能力，起到治疗、控制肿瘤的目的。生物治疗独特优势例二带瘤生存•具有杀灭癌细胞，提高抗癌免疫的双重作用。•目前癌症唯一的内因治疗。提高自主抗癌能力。•全身性治疗方法。对多发病灶或转移的晚期肿瘤同样有效；带瘤生存是最合适选择。•协同增效。可单独使用，也可联合使用。如：生物化疗。可降低放、化疗毒副作用，提高放化疗耐受性，增加放化疗疗效。•适用范围广。早中晚期的癌症病人都可从生物治疗中获益。肿瘤生物治疗主要方法（一）细胞因子治疗IFN、TNF、ILs、胸腺肽、GM-CSF等，是目前最为成熟的生物治疗方法。（二）分子靶向治疗吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼(特罗凯），爱必妥，利多昔单抗。Rituximab（美罗华）、格列卫，Herceptin（贺赛汀）。拉帕替尼、Bevacizumab贝伐单抗，Avastin阿瓦斯汀（安维汀），多吉美（索拉非尼）。索坦（舒尼替尼）。泰欣生。（三）基因治疗多处于试验阶段，（腺病毒5，P53基因），今又生。吉非替尼片易瑞沙Iressa•【剂型】片剂•【适应症】治疗晚期腺癌(腺鳞癌)和不适合化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线用药。•早餐后一小时服用，推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。•【用法用量】早餐后一小时服用，推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。•【制造】阿斯利康有效期：30℃以下保存。有效期24个月•【价格】5260元/盒250mg*10片•【制造】阿斯利康有效期：30℃以下保存。有效期24个月•【价格】5260元/盒250mg*10片他塞瓦、特罗凯埃罗替尼•【剂型】椭圆形双凸面暗红色薄膜衣片。•【适应症】治疗无效的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的二、三线治疗方案。对于头颈部肿瘤、转移性肾癌、胰腺癌、乳腺癌、Tarceva与化疗或其他靶向治疗药物如Avastin并用显示出可喜疗效。•【规格剂量】150mg，每日一次，持续口服。•【制造】罗氏•【价格】19800元/盒150mg*30片格列卫Glivec•【功能主治】慢性粒细胞白血病、胃肠道间质肿瘤。•【规格】30℃以下、有效期:24个月(胶囊)100mg/粒.120粒/瓶•【制造】诺华•【价格】25500元120粒/瓶•【规格】30℃以下、有效期:24个月(胶囊)100mg/粒.120粒/瓶•【制造】诺华•【价格】25500元120粒/瓶多吉美、索拉非尼SorafenibNexavar•【剂型】本品为红色圆形片•【名称】多吉美、索拉非尼SorafenibNexavar•【剂型】本品为红色圆形片•【适应症】治疗不能手术的晚期肾细胞癌、肝癌、转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌•【用法用量】推荐服用索拉非尼为（一日两次、每次2粒），空腹或伴低脂、中脂饮食服用。口服，以一杯温水吞服。应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受毒性反应。•【制造】拜耳•【价格】25192元200mg*60片/盒索坦苹果酸舒尼替尼Sutent•【适应症】用以治疗胃肠道间质瘤，治疗肾细胞肿瘤和治疗非小细胞肺癌，治疗肝细胞癌。•【规格】12.5mg/粒，28粒/瓶。•【用法】每天4粒，服用1疗程后需停药观察2周后继续服用。6周/疗程•【制造】辉瑞•【价格】13100元12.5mg*28粒/瓶爱必妥【名称】Erbituxcetuximab•【剂型】注射剂•【适应症】结肠直肠癌•【用法】推荐起始剂量为400mg/m2。•【规格】100毫克/50毫升/瓶、200毫克/100毫升/瓶•【制造】辉瑞•【价格】4698元100毫克/50毫升/瓶人体免疫与肿瘤•NK细胞是自然杀伤细胞,属于免役系统,和人体免疫有关,B淋巴细胞产生抗体，叫做体液免疫。T淋巴细胞产生淋巴因子，叫做细胞免疫。•自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)是机体重要的免疫细胞，与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关。在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。细胞因子的种类白介素interleukins，ILs干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF胸腺肽Thymosin由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成