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自身免疫性肝病和实验室检查及其进展北京京科肝泰医院自身免疫性肝病自身免疫性肝病（autoimmuneliverdiseases，AILD）系指引起肝脏损害的直接原因为自身免疫反应，而非病毒感染的一组肝脏疾病。自身免疫性肝病主要包括：〉自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）〉原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC）〉原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC）。概述自身免疫性肝病的发病率有逐年增高趋势。慢性肝病患者中有相当比例的自身免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常伴有其他自身免疫性疾病，一些病毒性肝炎患者，也会合并自身免疫性肝病。自身免疫性肝病1、自身免疫性肝炎（AIH）---是肝细胞炎症坏死，IgG升高为主；2、原发性胆汁性肝硬化（PBC）---是肝内小胆管胆汁淤积，IgM升高为主;3、原发性硬化性胆管炎（PSC）---是中大胆管;进行性的炎症；4、重叠综合症---是两种或两种以上结缔组织病或近缘病的重叠。自身免疫性肝炎（AIH）概述自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变。不治疗可发展为肝硬化和终末期肝病。多种临床表现，以高丙种球蛋白血症，血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点。1.多种因素相互作用：环境因素、免疫耐受机制受损及遗传易感状态2.自身抗原和外部蛋白3.免疫调节网的紊乱病因约有30％的患者突然起病，波动性黄疸，肝脾肿大，逐渐发展为AIH；70％的患者发病较为隐匿，这些患者往往有一些慢性肝病的表现；合并其他自身免疫性疾病（甲亢、自身免疫性溶血性贫血。〉临床表现自身免疫性肝炎(AIH)﹡自身抗体阳性，常伴有ANA及SMA阳性，﹡女性多见，各种族和各年龄段；﹡高r-球蛋白血症；﹡以往称之为“狼疮样肝炎”，有时可见LE细胞；﹡界面性炎症，呈慢性炎性坏死的肝脏疾病；自身免疫性肝炎根据自身抗体分型1型：ANA（抗核抗体）、SMA（抗平滑肌抗体）、SLA/LP(抗可溶性肝抗原/肝胰抗原)---对激素敏感。2型：LKM-1(肝肾微粒体抗体)，LC-1（抗肝细胞溶质抗原）---病情发展快，治疗效果差。自身免疫性肝炎（AIH）患者若能及时接受恰当的免疫抑制剂治疗就会有正常的期望寿命和良好的生活质量，否则预后很差，5年死亡率竟过50%，因此早期诊断十分重要。病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同时存在的患者,若使用干扰素治疗，会导致爆发性自身免疫性肝炎，因此，在用干扰素治疗前应排除自身免疫性（AIH）。二、原发性胆汁性肝硬化（PBC）1.多发于中年妇女；2.慢性胆汁淤积表现：ALP和r-GT升高；3.AMA阳性是早期临床指标，患者可早于临床症状出现前数年发现AMA阳性。4.黄疸是预后的主要指标，重度黄疸患者寿命可能小于两年，最终肝硬化死亡。肝功能试验都有异常，血清胆固醇和脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管紧张素转化酶活性增高。肝活检内镜逆行性胆胰管造影异常。该病免疫抑制剂治疗基本无效，可采用对症治疗并防止并发症，某些病人在该病发展为肝功能衰竭前进行肝移植可成功。预后及病程因人而异，进展缓慢者生存较久，不作治疗者会因肝硬化而致死亡。本病的并发症有进行性的肝硬化，能导致食道出血、门静脉高压和脑病。目前对此病还没有预防措施。诊疗三、原发性硬化性胆管炎（PSC）﹡男性多见于女性；﹡胆管进行性炎症、纤维化和多发性狭窄；﹡慢性胆汁淤积；﹡70%合并炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)。该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如胆囊或胆道的结石）来诊断。内镜球囊扩张术可减轻症状，肝衰竭前可选择做肝移植。此病预后不良，多数患者在症状出现后只能活几年。常见并发症为肝功能衰竭。诊疗实验室检查自身免疫性肝病的治疗方案与病毒性肝炎及其他肝胆疾病完全不同，而且早期诊治的效果较好。但早期AILD的症状并不明显，普通肝功能检查结果又容易与其他肝脏疾患混淆。因此，加强自身免疫性肝病的实验诊断有重要的临床意义。一、自身抗体检测：患者的血清中一些特征性的自身抗体对自身免疫性肝病（AILD）与其他各种肝炎鉴别诊断是极为重要的。其中ANA、SMA、LKM最为常用，常用的测定方法有间接免疫荧光法（IFT）、免疫印迹法和放射免疫测定法（RIN）。自身免疫性肝炎相关自身抗体靶抗原阳性率抗核抗体(ANA)40-90%抗平滑肌抗体（SMA）30-40%肝肾微粒体（LKM-1）7%肝细胞溶质抗原（LC-1）1-2%可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）10-30%去唾液酸糖蛋白受体80-90%自身免疫性肝炎相关自身抗体概括采用HEp－2细胞为基质的间接免疫荧光试验分析，AIH患者为阳性，其荧光模式多为均质型，成人患者滴度一般＞1：80．而小儿患者的滴度只要＞1：20即可认作阳性。尚未鉴定出AIH特异性的ANA靶抗原。出现多核点（MND）型或核轮圈型的荧光模式则为PBC的特征。Sm抗体和抗SS－B抗体等抗ENA抗体也会在某些1型AIH患者中出现。1、抗核抗体（ANA）可分为针对不同靶抗原（LKM－1、LKM－2和LKM－3等）的亚型，这些靶抗原为一组细胞色素P450分子，抗LKM－1抗体的靶抗原为细胞色素P450db1（ⅡD6），抗LKM－1抗体与Ⅱ型AIH有关。2、抗肝肾微粒体（LKM）抗体1965年Johnson首先用免疫荧光法在慢性活动性肝炎患者中发现该抗体，主要的靶抗原为肌动蛋白（F、G），用该法测定若滴度＞1：40即可判断为阳性。高滴度（＞1：1000）为抗F－肌动蛋白自身抗体对于诊断Ⅰ型AIH的特异性几达100%，低滴度见于抗G－肌动蛋白抗体（与酒精性肝硬化有关）或抗非肌动蛋白抗体（与病毒性肝炎有关）。3、抗平滑肌抗体（SMA）最早在原发性胆汁性肝硬化患者中用免疫荧光法（滴度＞1：80）发现，有9种靶抗原（系含氧脱氢酶多酶复合体的成分）M1－M9，抗M2抗体的特异性最好（PBC达96%，其他慢性肝炎30%，系统性硬化15%），抗M4和M8的抗体在PBC中为55%，抗M9抗体在早期PBC患者（M2阴性）中阳性率达到82%，针对M1（梅毒100%，SLE50%，其他风湿病5%＝15%）、M3（药物性狼疮100%）、M5（胶原病）、M6（药物性肝炎100%）和M7（急性心肌炎60%，心肌病30%）的抗体特异性更差。4、抗线粒体抗体（AMA）是Ⅲ型AIH的标志性抗体，也是HIA唯一特异的自身抗体。用标准的间接免疫荧光法不能检测抗SLA自身抗体，将靶抗原克隆出来，建立ELISA和免疫印迹法就能可靠检测该抗体，并能进行分型。5、抗可溶性肝抗原抗体（SLA）常用酒精固定的人中性粒细胞作为基质片，通过间接免疫荧光法测定ANCA，主要表现三种荧光图形（核仁形、核周型、斑点型），有报道此抗体在AILD中有一定的阳性率，但特异性不高，AIH为36%＝83%，PBC为26%＝39%，PSC为44%＝67%。以核周型为主。尽管对于PSC也只有中等的敏感性和特异性，但至今仍然是此病的唯一血清标志。6、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）以从人或动物肝组织提取的ASGPR为靶抗原，用ELISA或RIA法进行检测，也可用免疫印记法，ASGPR为AIH特异性抗体。7、抗去唾液酸糖蛋白抗体（ASGPR）二．肝功能检测1、酶类的检测:ALT持续反复增高,为正常的3-5倍以上，且ALT＞AST，GGT、ADA亦有不同程度的增高；2、蛋白类检测:白蛋白正常，球蛋白增高（γ－球蛋白），以IgG增高最为明显，其次为IgM、IgA；3、血清胆红素明显增高。AILD的临床实验室诊断应当包括1.免疫球蛋白测定；2.肝功能测定；3.自身抗体测定；4.肝活检。所有这些病人的血清免疫球蛋白都明显增高，都可有肝功能异常，对于原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者多有胆红素和胆汁酸的增高。1、、自身免疫性肝炎的实验室诊断要点血清转氨酶增高明显；存在相关的自身抗体及高丙种球蛋白血症（初期主要表现为血清中IgG升高），血沉增高；患者有遗传倾向；免疫抑制治疗后症状减轻，应排除药物性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病，以及PBC和PSC，但需注意它们的重叠综合征；AIH诊疗指南▷首先除外：遗传代谢性疾病、活动性病毒性肝炎、酒精性或中毒性肝病▷血清ALT、AST、r球蛋白、IgG明显升高▷自身抗体阳性▷肝脏病理：界面性肝炎、无胆管损伤、肉芽肿等2、原发性胆汁性肝硬化（PBC）的实验室诊断要点存在多核点型的抗核抗体（ANA）以及抗线粒体抗体（AMA）为其最重要的特征，高滴度的AMA－M2自身抗体通常具有重要诊断价值；同样也存在高丙种球蛋白血症；此外，血清胆固醇和脂蛋白、血清结合珠蛋白和血清胆红素浓度增高以及血管紧张素转化酶活性增高都是该病的特有表现。PBC诊疗指南ALP等反应胆汁淤积的生化指标升高；抗线粒体抗体或抗线粒体抗体M2亚型阳性；肝脏病理：符合PBC病理改变；符合两项即可诊断原发性胆汁性肝硬化(PBC)美国肝病学会诊疗指南3.原发性硬化性胆管炎（PSC）的实验室诊断要点高丙种球蛋白血症，成年患者以IgM为主，但儿患者却多为IgG升高。该病患者相当比例并发溃疡性结肠炎（约60%）；大约有84%的患者抗髓过氧化物酶抗体pANCA阳性，且滴度很高（平均为1：1000），它可能与疾病的活动有关。患者CIC、C3、C4、肝脏酶谱和胆红素一般都增高。此病的诊断需排除胆道其他疾病（如胆结石）。PSC诊断指南影像学诊断；抗髓过氧化物酶抗体(PANCA)80%；ANASMA20%-50%。肝病患者（肝功异常、黄疸）自身免疫性肝病相关自身抗体临床应用排除病毒性（HBV、HCV、CMV、EBV)酒精性、药物性ALP、rGT、IgG、IgM自身抗体抗核抗体阳性LKM-1,SLA-------自身抗体阳性AIH、PBC自身抗体阴性AIH、PBC、PSC特检：anti-SLA、AMA-M9、ANCA自身免疫性肝病诊断：临床症状+组织病理学+自身抗体