铂类抗癌药物

铂类抗癌药物研究概况•癌症是严重威胁人类健康的常见病、多发病，攻克癌症一直是世界瞩目的研究热点．迄今为止，全世界已耗资300多亿美元投入到癌症的预防、药物研制和临床治疗中．在20世纪60年代，美国密执安州立大学教授Rosenberg。在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络合物扰癌作用研究的新领域．目前，铂类抗癌药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物．1995年世界卫生组织对世界上近100种抗癌药物进行了评价，顺铂的疗效、市场等综合评价位居第2位．据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%．顺铂奥沙利铂奈达铂卡铂发展•顺铂（结构式1）是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ)顺铂抗癌药物的特点是：•(1)抗癌作用强，抗癌活牲高；•(2)毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍；•(3)与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药；•(4)具有较广的抗癌谱．•顺铂抗癌药物的缺点是：•(1)严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性•(2)对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；•(3)易产生耐药性；•(4)水溶性小，在体内不易代谢；•(5)须注射给药．•卡铂(carboplatin)，其结构式见式2，卡铂是顺式1，1’一环丁烷二酸二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为CBP•卡铂的主要特点有：•(1)化学稳定性好，水中溶解度比顺铂高；•(2)毒副作用低于顺铂，圭要毒副作用是骨髓制；•(3)作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的治疗；•(4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用•卡铂副作用小，疗效却与顺铂差不多，所以在西方国家卡铂更易被患者所接受．卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种癌症的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种癌症的次选治疗药物．•奥沙利铂(Oxaliplatin)的全称是草酸一（反式-l-1，2-环己烷二胺）合铂，缩写为l-OHP，其结构式见式3．奥沙利铂作为一种稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用•奈达铂(Nedaplatin)的结构式见式4，它可用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等．奈达铂对头颈部肿瘤有40%以上的有效率，优于顺铂，对肺癌的疗效与顺铂相当，对食道癌的有效率大于50%，较顺铂约高出20%，对子宫颈癌的有效率亦有40%以上正在研制阶段的铂类抗癌新药铂类抗癌药物的抗癌机理•金属铂的配位理论•铂类抗癌药物与癌细胞的作用靶点金属铂的配位理论•从金属铂原子到金属铂离子(Ⅱ)，外层电子结构由5d96S1变为5d8后，有6s空穴和Sd成单电子，而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的络合物．顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌呤和腺嘌呤（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形成链内或链间化合物（主要是链内化合物），从而阻止癌细胞DNA的复制．药物分子与癌细胞的作用靶点•顺铂攻击的主要靶点是DNA[15]，它与细胞核内基因DNA(gDNA)的结合决定了其抗癌活性[16]．并且这种结合会干扰正常DNA复制，最终引起癌细胞死亡．然而，由于缺乏组蛋白的线粒体DNA(mtDNA)与顺铂形成大量络合物[17]，使线粒体不能完成核苷切除修复，即移去顺铂DNA络合物[18]，所以线粒体DNA也许是顺铂重要的药理靶点之一．