小儿结核病诊疗常规

小儿结核病诊疗常规一、概述结核病(tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺结核最常见。近年来，结核病的发病率有上升的趋势。多药耐药性结核菌株(MDR-TB)的产生，已成为防治结核病的严重问题。【病因】结核菌属于分板杆菌属，具有抗酸性，为需氧菌，革兰染色阳性，抗酸染色呈红色。分裂系列缓慢，在固体培养基上需4~6周才出现菌落。结核杆菌可分为4型：人型、牛型、鸟型和鼠型，对人类致病的主要为人型和牛型，其中人型是人类结核病的主要病原体。【流行病学】1．传染源开放性肺结核（openpulmonarytuberculosis）患者是主要传染源，正规化疗2~4周后，随着痰菌排量减少而传染性降低。2．传播途径呼吸道为主要传染途径，小儿吸入带结核菌的飞沫或尘埃后即可引起感染，形成肺部原发病灶。少数经消化道传染者，产生咽部或肠道原发病灶；经皮肤或胎盘传染者少见。3．易感人群生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后等是人群结核病高发的原因。新生儿对结核菌非常易感。儿童发病与否主要取决于：（1）结核菌的毒力及数量。（2）机体抵抗力的强弱：患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。（3）遗传因素：与本病的发生有一定关系。单卵双胎儿结核病的一致性明显高于双卵双胎儿；亚洲人种（主要为菲律宾）发病率最高，白人最低；身材瘦长者较矮胖者易感。另外，经研究发现组织相容性抗原（HLA）与结核病密切相关，特别是有HLA-BW35抗原者发生结核病的危险性比一般小儿高7倍。【发病机制】小儿初次接触结核杆菌后是否发展为结核病，主要与机体的免疫力，细菌的毒力和数量有关，尤其与细胞免疫力强弱相关。机体在感染结核菌后，在产生免疫力的同时，也产生变态反应，均为致敏T细胞介导的，是同一细胞免疫过程的两种不同表现。1．细胞介导的免疫反应巨噬细胞吞噬和消化结核杆菌，并将特异性抗原传递给辅助T淋巴细胞（CD4+细胞），巨噬细胞（主要为树突状细胞）分泌IL-12，诱导CD4+细胞向TH1细胞极化，分泌和释放IFN-γ。IFN-γ增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL、CB8+细胞）和自然杀伤（NK）细胞的活性。上述细胞免疫反应，可最终消灭结核杆菌，但亦可导致宿主细胞和组织破坏。当细胞免疫反应不足以杀灭结核杆菌时，结核杆菌尚可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。2．迟发型变态反应是宿主对结核菌及其产物的超常免疫反应，亦由T细胞介导，以巨噬细胞为效应细胞。由于迟发型变态反应直接和间接作用，引起细胞坏死及干酪样改变。甚至形成空洞。感染结核杆菌后机体可获得免疫力，90％可终生不发病；5％因免疫力低下当即发病，即为原发性肺结核。另5％仅于日后机体免疫力降低时才发病，称为继发性肺结核，是成人肺结核的主要类型。初染结核杆菌除潜匿于胸部淋巴结外，亦可随感染初期菌血症转到其他脏器，并长期潜伏，成为肺外结核(extra-pulmonarytuberculosis)发病的来源。【诊断】力求早期诊断。包括发现病灶，决定其性质、范围和是否排菌，并确定其是否活动，以作为预防和治疗的根据。1．病史（1）中毒症状：有无长期低热、轻咳、盗汗、乏力、食欲减退、消瘦等。（2）结核病接触史：应特别注意家庭病史，肯定的开放性结核病接触史对诊断有重要意义，年龄愈小，意义愈大。（3）接种史：接种卡介苗可能提高对结核病的抵抗力，应仔细检查患儿左上臂有无卡介苗接种后疤痕。（4）有无急性传染病史：特别是麻疹、百日咳等可使机体免疫功能暂时降低，致使体内隐伏的结核病灶活动、恶化，或成为感染结核病的诱因。（5）无结核过敏表现：如结节性红斑、疱疹性结膜炎等。2．结核菌素试验（1）结核菌素试验：小儿受结核感染4～8周后，作结核菌素试验即呈阳性反应。结素反应属于迟发型变态反应。硬结平均直径不足5mm为阴性，5~9mm为阳性（+）；l0~19mm为中度阳性（++），≥20mm为强阳性（+++），局部除硬结外，还有水疱、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为极强阳性反应（++++）。若患儿结核变态反应强烈，如患疱疹性结膜炎、结节性红斑或一过性多发性结核过敏性关节炎等，宜用1个结核菌素单位的PPD试验，以防局部的过度反应及可能的病灶反应。（2）临床意义：1）阳性反应见于：①接种卡介苗后。②年长儿无明显临床症状仅呈一般阳性反应，表示曾感染过结核杆菌。③婴幼儿尤其是未接种卡介苗者，阳性反应多表示体内有新的结核病灶。年龄愈小，活动性结核可能性愈大。④强阳性反应者，表示体内有活动性结核病。⑤由阴性反应转为阳性反应，或反应强度由原来小于10mm增至大于10mm，且增幅超过6mm时，表示新近有感染。接种卡介苗后与自然感染阳性反应的主要区别见表10-4。此外，非结核分支杆菌感染也可致PPD皮试阳性。2）阴性反应见于：①未感染过结核；②结核迟发性变态反应前期（初次感染后4~8周内）；③假阴性反应，由于机体免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重结核病；急性传染病如麻疹、水痘、风疹、百日咳等；体质极度衰弱者如重度营养不良、重度脱水、重度水肿等，应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗时；原发或继发免疫缺陷病；④技术误差或结核菌素失效。3．实验室检查（1）结核杆菌检查：从痰、胃液（婴幼儿可抽取空腹胃液）、脑脊液、浆膜腔液中找到结核杆菌是重要的确诊手段。（2）免疫学诊断及分子生物学诊断1）酶联免疫吸附试验(ELISA)：用于检测结核患者血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核杆菌抗体。2）分子生物学方法检测：如核酸杂交、聚合酶链反应（PCR）能快速检测标本中结核杆菌核酸物质。3）血沉：多增快，反应结核病的活动性。4．结核病影像学诊断（1）X线检查：除正前位胸片外，同时应拍侧位片。可检出结核病灶的范围、性质、类型、活动或进展情况。重复检查有助于结核与非结核疾患的鉴别，亦可观察治疗效果。（2）计算机断层扫描：胸部CT检查对肺结核的诊断及鉴别诊断很有意义，有利于发现隐蔽区病灶。特别是高分辨薄切CT可显示早期（2周内）粟粒性肺结核，≥4mm的肺门纵隔淋巴结。淋巴结的钙化显示率也高于X线放射学检查。5．其他辅助检查（1）纤维支气管镜检查：有助于支气管内膜结核及支气管淋巴结结核的诊断。（2）周围淋巴结穿刺液涂片检查：可发现特异性结核改变，如结核结节或干酪性坏死，有助于结核病的诊断和鉴别诊断。（3）肺穿刺活体组织检查或胸腔镜取肺活体组织检查：病理和病原学检查，对特殊疑难病例确诊有帮助。【治疗】1．一般治疗注意营养，选用富含蛋白质和维生素的食物。有明显结核中毒症状及高度衰弱者应卧床休息。居住环境应阳光充足，空气流通。避免传染麻疹、百日咳等疾病。一般原发型结核病可在门诊治疗，但要填报疫情，治疗过程中应定期复查随诊。2．抗结核药物治疗目的是：①杀灭病灶中的结核菌；②防止血行播散。治疗原则为：①早期治疗；②适宜剂量；③联合用药；④规律用药；⑤坚持全程；⑥分段治疗。（1）目前常用的抗结核药物可分为两类：1）杀菌药物：①全杀菌药：如异烟肼（isoniazid，INH）和利福平（rifampin，RFP）；②半杀菌药：如链霉素（streptomycin，SM）和吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）。2）抑菌药物：常用者有乙胺丁醇（ethambutol，ENB）及乙硫异烟胺（ethionamide，ETH）。（2）针对耐药菌株的几种新型抗结核药：1）老药的复合剂型：如rifamate（内含INH150mg和RFP300mg）；rifater（内含INH、RFP和PZA）等。2）老药的衍生物：如rifapentine。3）新的化学制剂：如力排肺疾（dipasic）。（3）抗结核药的使用见表10-5：（4）化疗方案1）标准疗法：一般用于无明显自觉症状的原发型肺结核。每日服用INH，RFP和（或）EMB，疗程9～12个月。2）两阶段疗法：用于活动性原发型肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。①强化治疗阶段：联用3~4种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌，防止或减少耐药菌株的产生，为化疗的关键阶段。在长程化疗时，此阶段一般需3~4个月；短程疗法时一般为2个月。②巩固治疗阶段：联用2种抗结核药物，目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效，防止复发。在长程疗法时，此阶段可长达12～18个月；短程疗法时，一般为4个月。3）短程疗法：为结核病现代疗法的重大进展，直接监督下服药与短程化疗是世界卫生组织（WHO）治愈结核病人的重要策略。短程化疗的作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内、外结核菌，使痰菌早期转阴并持久阴性，且病变吸收消散快，远期复发少。可选用以下几种6~9个月短程化疗方案：①2HRZ/4HR（数字为月数，以下同)；②2SHRZ/4HR；③2EHRZ/4HR。若无PZA则将疗程延长至9个月。【预防】1．控制传染源结核菌涂片阳性病人是小儿结核病的主要传染源，早期发现及合理治疗结核菌涂片阳性病人，是预防小儿结核病的根本措施。2．普及卡介菌接种卡介苗接种是预防小儿结核病的有效措施。目前我国计划免疫要求在全国城乡普及新生儿卡介苗接种。下列情况禁止接种卡介苗：①先天性胸腺发育不全症或严重联合免疫缺陷病患者；②急性传染病恢复期；③注射局部有湿疹或患全身性皮肤病；④结核菌素试验阳性。3．预防性化疗（1）目的：①预防儿童活动性肺结核；②预防肺外结核病发生；③预防青春期结核病复燃。（2）适应证：①密切接触家庭内开放性肺结核者；②3岁以下婴幼儿未接种卡介苗而结核菌素试验阳性者；③结核菌素试验新近由阴性转为阳性者；④结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者；⑤结核菌素试验阳性，新患麻疹或百日咳小儿；⑥结核菌素试验阳性小儿需较长期使用糖皮质激素或其它免疫抑制剂者。（3）方法：INH每日l0mg/kg(≤300mg/d)，疗程6~9个月；或INH每日10mg/kg(≤300mg/d)联合RFP每日10mg/kg(≤300mg/d)，疗程3个月。二、原发型肺结核原发型肺结核（primarypulmonarytuberculosis）是原发性结核病中最常见者，为结核杆菌初次侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型，占儿童各型肺结核总数的85.3％。原发型肺结核包括原发综合征（primarycomplex）和支气管淋巴结结核。前者由肺原发病灶、局部淋巴结病变和两者相连的淋巴管炎组成；后者以胸腔内肿大淋巴结为主。肺部原发病灶或因其范围较小，或被纵隔影掩盖，X线片无法查出，或原发病灶已经吸收，仅遗留局部肿大的淋巴结，故在临床上诊断为支气管淋巴结核。此两者并为一型，即原发型肺结核。【病理】肺部原发病灶多位于右侧，肺上叶底部和下叶的上部，近胸膜处。基本病变为渗出、增殖、坏死。渗出性病变以炎症细胞、单核细胞及纤维蛋白为主要成分；增殖性改变以结核结节及结核性肉芽肿为主；坏死的特征性改变为干酪样改变，常出现于渗出性病变中。结核性炎症的主要特征是上皮样细胞结节及郎格汉斯细胞。典型的原发综合征呈“双极”病变，即一端为原发病灶，一端为肿大的肺门淋巴结、纵隔淋巴结。由于小儿机体处于高度过敏状态，使病灶周围炎症甚广泛，原发病灶范围扩大到一个肺段甚至一叶。小儿年龄愈小，此种大片性病变愈明显。引流淋巴结肿大多为单侧，但亦有对侧淋巴结受累者。【临床表现】症状轻重不一。轻者可无症状，一般起病缓慢，可有低热、食欲不振、疲乏、盗汗等结核中毒症状，多见于年龄较大儿童。婴幼儿及症状较重者可急性起病，高热可达39～40℃，但一般情况尚好，与发热不相称，持续2～3周后转为低热，并伴结核中毒症状，干咳和轻度呼吸困难是最常见的症状。婴儿可表现为体重不增或生长发育障碍。部分高度过敏状态小儿可出现眼疱疹性结膜炎，皮肤结节性红斑及（或）多发性一过性关节炎。当胸内淋巴结高度肿大时，可产生一系列压迫症状：压迫气管分叉处可出现类似百日咳样痉挛性咳嗽；压迫支气管使其部分阻塞时可引起喘鸣；压迫喉返神经可致声嘶；压迫静脉可致胸部一侧或双侧静脉怒张。体格检查可见周围淋巴结不同程度肿大。