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第２８章调血脂药和抗动脉粥样硬化药调血脂药和抗动脉粥样硬化药１、动脉粥样硬化－心脑血管病的主要病理学基础。２、动脉粥样硬化形成的危险因素——脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖。与OX-LDL关系。３、高脂血症——血脂高，或脂蛋白高。它促进动脉粥样硬化病变的形成与发展。调血脂药和抗动脉粥样硬化药４、血脂：血浆或血清中的脂类——胆固醇、三酰甘油、磷脂、游离脂肪酸等。胆固醇分为胆固醇酯与游离胆固醇，相加为——总胆固醇（ＴＣ）血脂与载脂蛋白（apo)结合成脂蛋白(Lp)。脂蛋白——乳糜微粒，高、低、极低、中间密度脂蛋白。５、脂代谢失常：高脂血症、ＨＤＬ降低、脂蛋白增加。脂蛋白的种类与炎症的关系HDLLDLVLDL、IDL、30nm20–22nm强效的致炎物质9–15nm强效的抗炎物质apoA-IapoA-IIapoEapoBapoE临床高脂血症的分类临床分型脂蛋白升高的种类血脂变化脂质来源与AS的关系ICMTG↑↑↑，TC↑外源无关IIaLDLTC↑↑内源明显促进IIbVLDL，LDLTG↑↑，TC↑↑内源明显促进IIIIDLTG↑↑，TC↑↑内源促进IVVLDLTG↑↑内源促进VCM，VLDLTG↑↑，TC↑内源和外源不明注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇第一节调血脂药乳糜微粒（chylomicrons，Chy）极低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，VLDL）中间密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）脂蛋白（a）（（lipoprotein（a），Lp（a））胆固醇酯（cholesterolester，CE）甘油三酯（triglyceride，TG）胆固醇（cholesterol，Ch）磷脂（phospholipid，PL）第一节调血脂药一、降低ＴＣ和ＬＤＬ的药物二、降低ＴＧ和ＶＬＤＬ的药物三、降低脂蛋白（a）——ＬＰ（a)的药物一、主要降低ＴＣ和ＬＤＬ的药物（一）羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（HMG-CoA）还原酶抑制药是治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他汀类（statins）。包括氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀等。图23-1HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节胆固醇１、人类生命必需物质２、人脑中的含量最高３、合成性激素的主要成分来源：１、外来食物２、内部合成（肝脏、肠）图23-1HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节１９６１年，美里尔制药公司——曲帕拉醇：因白内障赔偿２０亿美元。１９７１年，日本三共公司职员远滕彰——美伐他汀：３３年收入２００亿。付出的努力：２年多试验６０００多个菌种。——１９８９上市普伐他汀图23-1HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节胆固醇与诺贝尔美国德州州立大学西南医院：布朗、高斯坦合作，阐明肝脏如何处理胆固醇——获得１９８５年的诺贝尔奖图23-1HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节HOCH3COOOSCoAHMG-CoA已酰辅酶A已酰已酰辅酶AHMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶羟甲戊酸胆固醇他汀类药物(-)HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节药理作用及机制1、对HMG-CoA还原酶的作用抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成2、对LDL受体的影响刺激细胞表面使LDL受体合成和数量增加3、对脂质和脂蛋白浓度的影响阻断MVA的合成，使MVA的代谢产物胆固醇等合成下降，从而降低了血中胆固醇的浓度。本类药在降低LDL、TG的同时，还能够升高HDL水平，此点有别于其它类型的降血脂药。４、非调血脂作用（１）对血管的保护作用（２）抗炎作用（３）抑制血小板聚集，提高纤溶酶活性体内过程口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白结合率大于99%。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分分布于肝脏，随胆汁排出。在肝脏代谢，主要排泄途径是粪便，其次是经肾排泄，约占20%左右。临床应用具有显著降血脂效果，一般可使血浆TC下降30%～40%，LDL下降35%～45%，TG中等程度下降，还有升高HDL作用。全面均衡血脂，减少冠状动脉病(CAD)危险因素。1、治疗原发性高胆固醇血症2、治疗继发性胆固醇血症3、肾病综合征4、预防冠心病等心脑血管病的发生不良反应不良反应的发生率很低，常见的有胃肠道反应：如腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等，还有头痛、失眠；少数病人出现肌痛、肌无力和血浆肌酸磷酸激酶浓度升高等骨骼肌溶解症状。同环孢素、烟酸、氯贝特类、红霉素等连用，将增加骨骼肌溶解等肌病的发生率，故联用药物须慎重。对于有潜在肝代谢或排泄障碍、胆汁郁积的患者，应用此类药应慎重，避免出现蓄积中毒。（二）胆汁酸螯合剂这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺)【药理作用】口服后在肠道内不被吸收，与胆酸呈不可逆的结合，阻断其肝肠循环，使胆酸随粪便从肠道排出１、胆汁酸结合，脂类吸收减少，胆汁酸吸收减少２、肝内胆固醇转化为胆汁酸作用增强３、胆固醇减少４、LDL受体增加并活性增强，介导含胆固醇的LDL入肝细胞５、血浆ＴＣ与ＬＤＬ减少６、ＨＭＧ－ＣoＡ还原酶继发活性增强“三减少三增强”【临床应用】本类药适合于治疗以TC，LDL-C升高为主的家族性高胆固醇血症和原发性高胆固醇血症（IIa型高脂蛋白血症），对混合型高脂蛋白血症，一般需与其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增加协同作用。另外，考来烯胺还能使血清HDL-C水平有所提高。常见的不良反应是胃肠道不适，可出现恶心、呕吐、胃肠胀气和便秘等，多进食含纤维素的食物有助于缓解便秘。考来烯胺可干扰地高辛、华法林、普罗布考、氢化可的松、他汀类调血脂等药物及脂溶性维生素如A、D、K和叶酸的吸收。生长期者服考来烯胺，每天应补充叶酸5mg，孕妇及授乳期的成人需更多的补充。长期服用考来烯胺者，可适当补充维生素A、D、K及钙。不良反应考来替泊(Colestipol，降胆宁，降脂树脂II号)、降胆葡胺（sephadex，降脂树脂III号）和地维烯胺(Divistyramine)都是药理作用和副作用基本与考来烯胺相同的阴离子交换树脂。它们都能阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化，使肝细胞LDL数量增加，降低血浆中TC，LDL-C的水平，主要用于治疗II型高胆固醇血症。考来替泊、降胆葡胺和地维烯胺(三)酰基辅酶Ａ胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药ＡＣＡＴ促进细胞内胆固醇转化为胆固醇酯１、肝细胞：促进VLDL组成与释放２、血管壁：促进胆固醇的蓄积３、小肠：促进胆固醇的吸收４、巨噬细胞：促进泡沫细胞形成这些都是动脉粥样硬化的促因。药物：甲亚油酰胺二、主要降低ＴＧ及ＶＬＤＬ的药物（一）贝特类——“今贝特而非昔贝特”药理作用：调血脂作用与非调血脂作用并存。调血脂作用：１、抑制乙酰辅酶Ａ羧化酶，脂肪酸入肝减少２、ＬＰＬ活化增强，CM与VLDL分解加速３、增加ＨＤＬ合成４、促进ＬＤＬ清除常用药物：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝特非诺贝特（fenofibrate）药理作用1．明显降低病人血浆TG的水平，同时也降低TC，LDL-C、IDL-C/HDL-C的比率和升高HDL-C的水平。2．降低血浆纤维蛋白原水平，降低血液的粘滞度，改善血液的流变学。3．降低血尿酸水平。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。（二）烟酸类烟酸（nicotinicacid）属于Ｂ族维生素。1．抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的cAMP水平，增加磷酸二酯酶活性，使脂肪酶的活性下降，抑制脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。2．增加HDL水平。ＴＧ降低使HDL分解减少。3．抑制TXA2的生成，增加PGI２的生成。对II、III、IV、V型高脂血症均有效。属于广谱的第一线治疗高脂蛋白血症药物，能降低血浆中包括Chy，VLDL，IDL，LDL和Lp（a）等所有致AS性质的脂蛋白，具有很重要的临床意义。长期应用治疗剂量的盐酸或与降脂树脂合用，可使AS稳定甚至消退，降低心血管的发病率和总死亡率。此外也可用于心肌梗塞。临床应用1．皮肤症状。脸红最为常见，身体其它曝光的部位（前额，颈和脚）也可波及，并有搔痒症状。严重者在用药前给于阿斯匹林等前列腺素合成抑制剂可减轻症状。2．胃肠道症状：主要是口炎、肠炎和腹泻。刺激胃酸分泌，可诱发和加重溃疡。增加血中尿酸的水平，可诱发痛风。抑制葡萄糖代谢引起血糖升高而使糖尿病恶化。不良反应与药物相互作用3．烟酸与降脂树脂合用可产生协同作用使疗效增强，但若与HMG-CoA还原酶抑制药合用，可增加肌炎不良反应的发生，有潜在引发骨骼肌溶解的危险，应慎重使用。4．异烟肼可阻止烟酸与辅酶I的结合，而致体内烟酸减少。5．烟酸与胍乙啶等肾上腺素受体阻断型抗高血压药合用，其血管扩张作用协同增强并可产生直立性低血压。不良反应与药物相互作用三、降低脂蛋白Lp(a)的药物Lp(a)是血浆中特殊的脂蛋白，它的浓度升高成为动脉粥样硬化的独立危险因素，能促进血栓形成与泡沫细胞形成。药物如烟酸、阿昔莫司、多沙唑嗪等。第二节抗氧化剂氧自由基（OFR）参与动脉粥样硬化发生与发展。血管内皮细胞、白细胞受损产生大量OFR，OFR有强氧化性，对Lp(a)、VLDL、HDL等进行氧化，进一步损伤生物膜，推动动脉粥样硬化。普罗布考（probucol）近年发现普罗布考具有很强的抗氧化作用。一、药理作用１、抑制氧化型LDL（ox-LDL）及其引起的效应。２、调血脂作用：使TC、LDL-C、apoAL下降。３、减轻动脉粥样硬化病变抑制脂质条纹和脂质斑块的形成，推迟动脉血管粥样硬化的发展。二、机制１、吸收后分布到各脂蛋白，牺牲自己被氧化为普罗布考自由基。——抗氧化作用２、抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇合成减少，降低LDL-C水平。——调血脂作用三、临床应用普罗布考属于中效降胆固醇药物，可用于各型高胆固醇血症。第三节多烯脂肪酸=多不饱和脂肪酸根据在它们化学结构中开始出现双键的位置不同，主要分为两大类。1、N-3型：以亚麻酸为代表,还有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA）。——主要来自生物２、N-6型：亚油酸为代表。从甲烷基端的第6个碳原子开始出现双键，主要存在于天然的植物油中，降脂作用较弱。——主要来自植物包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和α-亚麻酸（α-LNA），主要来源于海洋的动植物。如多烯康胶丸和深海鱼油胶囊等均属此类制剂，N-3PUFA比N-6PUFA有更加显著的降血脂的作用。EPA、DHA广泛分布于细胞膜磷脂。N-3型多烯脂肪酸丹麦格陵兰因纽特人发生心血管疾病较少。野生三文鱼、人工三文鱼、杂鱼，如柴鱼、沙丁鱼。其中以三文鱼油质量最好(水煮海豹肉)（一）药理作用1.调血脂作用降低TG、VLDL-TG水平，HDL有轻度上升。2.保护心血管作用取代花生四烯酸(AA),作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体，发挥多方面作用。（１）抑制血小板产生TXA2而仅产生少量无生理活性的TXA3；形成PGI３（２）存在于细胞膜上增加其弹性，改善循环（３）抑制炎性细胞因子的活性、黏附性。（４）抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖。VSMCs的作用：血管收缩、增强血管对缩血管物质的敏感性临床应用防治心脑血管疾病、高ＴＧ性高脂血症常用月见草油、亚油酸。月见草油主要是来自月见草种子，经低温榨压而来，天然的月见草油呈淡黄色，约含有90%的不饱和脂肪酸，其中含量最多的是含量约70%的亚油酸。亚油酸来源于植物油中，食用油用的广告宣传。N-6型多烯脂肪酸传说数千年前古印地安人便常用一种由夜色供给世间的灵药，来解除人类的痛，这种灵药是来自一种只会在夜间开出美丽的黄花，但于日出月隐后便凋谢的植物种子提炼出的成分。这种植物因