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2020/5/14技术支持部汤平第7章确认与验证本章修订的目的：确认与验证是GMP的重要组成部分。企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。版相比主要的变化提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。对验证的时机进行了原则性的规定。对验证结果的控制进行了规定。《确认与验证》的主要内容确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。完善条款提出确认与验证的概念。增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。LOGO2020/5/14验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。2010版GMP验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。1998版GMPLOGO2020/5/14验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备、检验仪器，而验证则用于生产工艺、操作规程、检验方法或系统。厂房、设施、设备的确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，在此意义上，确认是验证的一部分。确认和验证范围和程度的确定：应当经过风险评估来确认。LOGO2020/5/14了解冻干粉针剂的工艺，列出质量风险a.微生物污染b.热原的污染c.各种微粒d.原料纯度e.其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性反应，渗透压，pH）LOGO2020/5/14称量配料无菌过滤灌装冻干、压塞轧盖灯检原料、辅料、称量器具、环境、人员操作容器、WFI、配料器具、环境、操作过滤器及安装操作过滤前溶液含菌量物料准备洗瓶环境人员操作转移西林瓶、WFI、灌装机、隧道烘箱胶塞、过滤器、灌装部件、清洁工具、灭菌柜、清洁及灭菌过程气体溶液管道冻干粉针剂生产工艺无菌生产过程质量风险示意图LOGO2020/5/14进行风险评估1.深刻理解生产工艺2.识别、评估各工艺步骤对无菌性、热原、微粒等质量因素及其影响程度3.在工艺过程中针对注射剂的质量风险，采取有效控制手段4.对这些手段的有效性进行验证LOGO2020/5/14确定验证范围和程度无菌冻干粉针工艺的验证：配料工艺、无菌过滤工艺、洗瓶工艺、灌装工艺、冻干工艺（时间、加热速度、温度、共晶熔化时间...）、轧盖工艺、灭菌工艺（非产品）、无菌工艺。LOGO2020/5/14验证中的风险管理验证准备验证实施验证结束风险评估风险控制风险回顾风险沟通第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。完善条款根据98版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。保持持续的验证(确认)状态，即:使验证（确认）对象持续受控保持合格（状态）未发生明显漂移验证状态保持的主要手段有：一预防性维护保养（设备）一校验（设备）一变更控制（质量保证）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一产品年度回顾（质量保证）一再验证管理（质量保证、验证管理）第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。完善条款在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期的概念与要求。设备确认的V模型（设备确认的生命周期）用户使用要求URS设计标准DS制造DQIQOQPQ常规使用验证回顾报告报废培训验证总结报告前验证流程图（设备确认优先原则）目标/要求设计设计确认（DQ）安装确认（IQ）检查验收运行确认（OQ）单机/系统试车性能确认（PQ）模拟生产工艺及产品验证（PV）试生产验证报告：数据分析+评价批准结论，交付使用校正校正方案制定方案批准工艺验证的生命周期工艺设计工艺验证工艺再验证开发/放大前验证同步验证验证状态回顾验证变更工艺终止再验证工艺验证的一般流程工艺验证需求性评估检查可用的现行批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备、批准验证报告验证成功工艺被验证更新产品库评估关键参数、分析数据和偏差在选定的批中执行工艺验证批准验证方案准备验证方案修改验证方案YNY验证方案验证报告Y第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。新增条款强调前验证发起的时机：一采用新的产品处方一采用新生产工艺并提出工艺验证的目标：生产的适用性。定义产品优化工艺商业化生产放大开发工艺设计工艺工艺开发产品工艺开发工艺验证工艺开发存在工艺不成熟的问题常规生产生产过程的重现性、稳定性、可控性严格的受控状态规定的设备规定的环境或厂房规定的工艺规定的人员规定的批量规定的原辅料/包材至少连续3批次的工艺验证第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。完善条款依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。生产过程的重现性、稳定性、可控性每个批量均应进行生产工艺验证关键岗位人员的重大变动应经过验证，如无菌灌装岗位人员应参加成功的无菌灌装工艺验证1.增加、减少或改变原辅料种类应重新申报2.改变原辅料/内包材供应商需要重新验证，并进行相应的稳定性研究生产场地变更或厂房设施发生重大变更时应重新进行验证1.工艺的重大变更需重新申报、验证，如产品灭菌参数的变更2.一般工艺参数的变更也可能需要重新验证关键设备变更后应重新进行验证（即使是同厂家同型号的设备）、备案严格的受控状态规定的设备规定的环境或厂房规定的工艺规定的人员规定的批量规定的原辅料/包材规定的检验方法检验方法发生变更时应重新进行验证（法定方法除外）变更性再确认或再验证的范围：影响产品质量的主要因素发生变更生产工艺出现明显漂移：如产品年度回顾或回顾性工艺验证中发现产品不合格的批次较多，或是某质量指标的趋势出现异常/漂移2.按照安监、注册的相关规定，必要时，还应当经管理部门备案或批准第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。完善条款对清洁程序提出明确的验证要求；详细规定了清洁验证的要点和技术要求。清洁的概念所谓清洁是指从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。清洁验证的目的通过测试证明该设备的自动清洗程序（CIP）或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，证明此清洁程序具有稳定性和重现性，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证的对象通常，对于直接接触产品的设备表面，其清洗程序是需要验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑，比如说搅拌轴、封口、烘箱风扇等。清洁程序的验证还应该包括时间间隔及贮存条件：设备应及时清洗，清洗后应及时干燥，干燥后需要保存在干燥的环境中，避免引起微生物的繁殖。a.设备使用后到开始清洁的最长放置时间；b.设备清洁干燥后到开始使用的最长放置时间。自然晾干保存不属于干燥保存！检验方法的验证：检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度/定量限、精密度、线性范围、回收率试验。清洁剂和消毒剂的残留同样需要检测！建议自行配制清洁剂；若需购买市售成品清洁剂，应明确清洁剂成分、MSDS信息！清洁方法验证流程图清洁SOP•制定•培训确定合格标准：•选定的参照物•微生物•清洁剂残留•其他设备：•取样点选择•表面积计算验证方案：•制定•培训检测方法：•方法开发•验证方案执行：•清洁•取样•检验合格？否原因分析是验证报告变更管理日常监控再验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。完善条款根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行再验证。结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作为工艺再验证的发起时机。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。回顾性验证的实施条件：（1）批次：通常不少于连续的20批（统计学要求），公司内部文件规定不少于连续的30批；如果少于要求的批次，应有充分的评估说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。（2）被回顾批次必须连续，在同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法、同一生产条件下生产，即有关工艺变量应一致处于控制状态。（3）记录要求：批生产记录、批包装记录、批检验记录、批放行记录及其他相关的记录应符合GMP的要求，记录完整，可以用树枝表示，并可用于统计分析。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。新增条款提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划，为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：—保证验证方法的一致性和合理性。—界定工艺、设备，使其处于受控状态。—是制定验证