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第一讲CTD格式申报对药品研发和审评的影响马玉楠国家食品药品监督管理局药品审评中心主要内容一、CTD格式文件简介二、我国CTD格式文件出台的意义及背景三、CTD格式文件强化及引入的新内容四、对审评的影响五、具体推进措施六、面临的挑战七、总结一、CTD文件格式简介CTD:CommomTechnicalDocument•人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定的通用统一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICHM4）•2003年7月，欧盟和日本把CTD格式作为提交新药注册申请资料的强制格式。•FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs资料。•非ICH成员国例如加拿大、澳大利亚以及世界卫生组织等均接受CTD格式的申报资料。模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量非临床临床报告综述报告2.42.52.3非临床临床综述综述2.62.7模块3模块4模块5质量非临床临床研究报告研究报告CTD三角（CTDTriangle）•模块1是根据不同国家和地区的监管要求提供的相关管理信息，所包含的资料可能不同•模块2,3,4和5是所有ICH地区所共用的地区管理资料1.1（非通用文件）模块2通用文件二、我国CTD格式文件出台的意义及背景我国为什么要推行CTD？（一）医药企业面临的机遇和挑战（二）审评理念的转变（一）我国医药企业面临的机遇和挑战•公众、国家、资本对药品的高度关注•中药临床价值药品的专利到期•企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力•化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技术要求•中国药品进军国际市场的压力加大我国药品出口的现状•2010年我国化药类产品出口额为239.3亿美元，其中：原料药203亿美元（84.83%）制剂14.97亿美元（6.26%）生化药21.33亿美元化药制剂出口市场分布情况如下：亚洲：50.28%非洲：16.69%欧洲：14.36%欧美市场拉丁美洲：8.97%21.18%北美洲：6.28%大洋洲：2.88%中印两国在先进国家提交的原料药申请数量•印度在美国提交的DMF数量由1999年的20件增加到2009年的285件；获得美国批准的ANDA从1999年的几件增加到2009年的142件。国家美国DMF欧盟COS日本DMF中国1021290132印度2055711100提高我国药品行业的国际竞争力生产质量管理体系实施新版GMP研发的技术要求推行CTD要求提高研发与申报质量：解决立题考虑不周，质控理念不全面、研发与生产相互脱节，技术要求较低，低水平重复等问题。（二）审评理念的转变药品质量控制理念的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的）生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的）质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的）药学审评理念的变化检验控制质量（强调对质量标准的审评）生产控制质量（重视质量标准，同时也重视工艺）质量源于设计（对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度）2005年以来中心药学审评的发展历程第一阶段：2005年至2008年一系列技术指导原则的颁布（稳定性研究、制剂研究、质量控制分析方法验证、质量标准建立的规范化过程……）第二阶段：专项整治及过度期集中审评对技术要求及落实情况的反思第三阶段：过渡期集中审评之后以“CTD格式申报资料撰写要求”的发布为标志，在研发和审评中落实系统的药品质量控制的理念CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和审评的逻辑思路，因此成为现阶段系统解决我国药品研发和审评工作中诸多质量方面技术问题的载体。CTD出台过程•启动工作：2009年7月，成立六个课题组分析问题、研究国内外CMC和BE研究技术要求•完成初稿：2009年9月，各课题组完成初稿，提出了CMC和BE研究的评价标准和申报资料要求•内部讨论：2009年9月至10月，中心内部进行了10余次讨论，梳理CMC、BE研究和评价的相关技术要求和标准，在初稿基础上整理形成了CTD格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表、化学药品药学审评意见撰写模板、化学药品药学审评指南等四个文件草案CTD出台过程（续）•征求意见：2009年12月，针对CTD格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表的药学部分向国内22家药品出口企业、外商制药企业联合会征求意见；2010年2月，针对BE部分向国内10家临床研究机构的药代专家征求意见•修改呈报：2010年3月，根据反馈意见对稿件进行修改、统稿后报送注册司•再次征求意见并修改：2010年5月，国家局在网上发布征求意见稿；伺候，根据反馈意见再次修改、定稿化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注【2010】387号：•《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。•按照《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请资料仍予接收。•技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。目前为何仅推出CTD的药学部分？•目前我国药品的研发主要以仿制药为主•药学研究相对成熟和系统化•在不断积累总结的基础上会适时推出药理毒理、临床研究的CTD格式要求三、CTD格式文件强化及引入的新内容（一）药学评价的基本内容（二）CTD格式文件的整体框架：我国的CTD和ICH的CTD有区别吗？（三）CTD格式文件引入的新内容（四）注意事项化学药品CTD格式申报资料撰写要求（原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2生产信息3.2.S.2Manufacture3.2.S.3特性鉴别3.2.S.3Characterisation3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5对照品3.2.S.5ReferrenceStandardsorMaterials3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7稳定性3.2.S.7Stability化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂）我国颁布的CTDICHCTD3.2.P.1制剂及产品组成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2产品研发3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6对照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7稳定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability国内CTD格式资料的总体框架共分为以下四个部分：•主要研究信息汇总表（原料药）综述资料•主要研究信息汇总表（制剂）模块2•申报资料撰写要求（原料药）申报资料•申报资料撰写要求（制剂）模块3CTD文件强化及引入的新内容1.信息汇总表以简明、结构化的方式对原料药、制剂的研究信息进行全面总结说明。目的：规范药品注册和药品审评提高药品注册和审评的质量及效率•1.信息汇总表•基本与ICHCTDModule2要求一致：围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了部分项目的提交能力。•不同于原附件2资料7的要求。•需提交电子版。•信息汇总表的各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。相互映证（包括编码）、互为补充。2.强化生产工艺研究内容重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性原料药工艺的全过程控制•S.2.2生产工艺和过程控制•S.2.3物料控制•S.2.4关键步骤和中间体的控制•S.2.5工艺验证和评价•S.2.6生产工艺的开发规模化生产•生产设备•大生产的拟定批量与现有的批量名词解释中试放大批：在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。生产现场检查批：在产品批准注册前，药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。工艺验证批：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次。注册批：在申报注册前连续生产的三批样品。空白的批生产记录：企业在前期工艺研究的基础上，制定的各单元操作的生产用记录模板，其中的具体数据栏目暂为空白，须根据实际操作结果进行填写。3.强化了杂质研究的重要性•3.2.S.3.2杂质•3.2.P.5.5杂质分析杂质的定性与溯源、分析方法杂质的定性与溯源•杂质定性的意义与必要性有利于评估其安全有利于分析其来源（工艺杂质或降解物等）•杂质溯源的意义与必要性对超过鉴定限度的杂质进行安全性评价或将其含量降至鉴定限度以下、重视对指导原则中决策树的理解与运用，有助于理清研究思路。有利于采取针对性的措施降低杂质的含量。杂质分析方法的验证的科学性•现状线性及范围、检测线、准确度等仅采用主成分进行替代研究，并未真实反映方法对需检测杂质的可行性•国际通行要求对特定杂质均采用杂质对照品进行分析方法的验证•主要差距定性与溯源、杂质对照品、方法验证4.强化对原辅料理化性质的研究•3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药•提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解度、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2辅料•说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。•而原格式仅要求提供原辅料的证明文件与质检报告，淡化了制剂厂负责全面质控的责任。举例：晶型研究的系统性S.1.3列出所有晶型S.2.2说明制备出何种晶型S.3.1对晶型所作的研究工作及结果。列出所有晶型，并将拟用晶型的综述放入S.1.3中S.4.1在标准中对晶型定性或定量控制S.4.3对晶型的分析方法进行验证S.4.4批分析结果S.4.5在标准起草说明中，详述晶型控制的依据P.2.1.1及P.2.2.3明确晶型对原料药及制剂的影响P.5.1如需对晶型进行控制，则应在此处列明P.5.6如需要，对晶型的控制标准进行评价5.引入了国外放行标准的概念•3.2.P.5.1质量标准如果有放行标准和货架期标准，应分别提供。•意义：更全面地了解产品的变化趋势，在从严控制放行标准的基础上，更好的保证产品在有效期内的质量。6.包材相容性研究•3.2.P.2.4包装材料和容器•3.2.P.2.5相容性•3.2.P.7稳定性相容性：主要指药品与包装材料相互作用、吸附、包装材料中化学物质的迁移。按照目的和研究内容的不同可将相容性试验分为提取物研究、相互作用研究（含迁移研究和/或吸附研究），以及与之相关的安全性研究。包材相容性研究（续1）对给药途径的关注包材系统与制剂发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及溶液剂；注射剂及注射用混悬剂灭菌粉针剂及注射用粉针剂；吸入粉剂高眼用溶液及混悬液；透皮膏剂及贴剂型；鼻吸入气雾剂及喷剂低局部用溶液及混悬液；局部及设下用气雾剂；口服溶液剂及混悬剂局部用粉针剂；口服粉针口服片剂及口服胶囊包材相容性研究（续2）以下情况应进行药包材与药品的相容性试验：•药包材用于新产品时；•药包材、药物发生变更时（配方、原料、生产工艺等）；•药物的给药途径增加或改变时；•在药物有效期内，有现象表明药物的性能发生