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癫痫定义•癫痫是大脑神经元群过度放电所致的神经系统慢性功能性疾病。它不是一个独立的疾病实体，而是由多种疾病、病因引起的综合征。•癫痫的发作有两个基本条件，即由各种病因、诱因引起的倾向惊厥发作的脑电活动的变化，以及患者惊厥阈值的减低。癫痫发病机制离子通道功能和结构异常病因基因神经递质功能异常神经递质功能异常神经元异常放电癫痫发作://dx.ltaaa.com://电话：400-0059-826郑州军海癫痫病医院400电话：400-0059-738•一、离子通道－“离子通道病”•1、电压依赖的钠离子通道－产生动作电位的基本离子通道•2、电压依赖的钾离子通道－由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3组成的M通道，在决定神经元阈下电兴奋性和对突触传入的反应性上起至关重要作用•3、电压依赖的钙离子通道－不仅调节兴奋性细胞的钙离子内流，还参与了一系列钙离子依赖的生理过程（包括肌肉收缩、激素和神经递质释放及基因表达•4、配体门控γ－氨基丁酸的受体－调节突触抑制癫痫发病机制•二、神经递质受体等信号传导相关蛋白•1、神经元肌醇三磷酸受体•2、尼克酰胺能乙酰胆碱受体•3、胱氨酸蛋白酶抑制剂B•4、神经胶质瘤失活基因1•5、快速激肽（神经激肽）•6、肿瘤坏死因子受体2癫痫分类－ILAE，2001•一自限性发作类型•（一)全面性发作•1．强直一阵挛发作(包括开始为阵挛或肌阵挛的变异型)•2．阵挛性发作（1）无强直成分（2）有强直成分•3．典型失神发作•4．非典型失神发作•5．肌阵挛失神性发作•6．强直性发作•7．痉挛（spasms）•8．肌阵挛•9．眼睑肌阵挛（1）不伴有失神（2）伴有失神•10．肌阵挛失张力发作•11．负性肌阵挛•12．失张力发作•13．全面性癫痫综合征中的反射性发作癫痫分类－ILAE，2001•(二)局灶性发作•1．局灶性感觉性发作•具有原始感觉症状（如枕叶和顶叶癫痫）•具有经验性感觉症状(如颞顶枕交界处癫痫)•2．局灶性运动性发作•表现为单纯阵挛性运动发作•表现为不对称强直性运动发作(例如附加运动区发作)•表现为典型(颞叶)自动症(如颞叶内侧发作)•表现为多动性自动症•表现为局灶性负性肌阵挛•表现为抑制性运动发作•3．痴笑发作•4．半侧阵挛发作•5．继发为全面发作•6．局灶性癫痫综合征中的反射性发作癫痫分类－ILAE，2001•二持续性发作类型•(一)全面性癫痫持续状态•1．全面性强直—阵挛性癫痫持续状态•2．阵挛性癫痫持续状态•3．失神性癫痫持续状态•4．强直性癫痫持续状态•5．肌阵挛性癫痫持续状态•(二)局灶性癫痫持续状态•1．Kojevnikow部分性持续性癫痫•2．持续性先兆•3．边缘性癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态)•4．半侧抽搐伴偏瘫持续状态•(摘自Epilepsia．200142：769-803)•药物治疗的基本原则•1．确诊后尽早治疗。一般癫痫发作2次即应开始用药。•2．合理选择抗癫痫药。应根据癫痫发作类型或癫痫综合征选用药物。•3．尽量单药治疗，只有单药治疗确实无效时，再考虑合理的联合治疗。•4．必要的治疗药物监测(TDM)，根据药代动力学参数和临床效应调整剂量。•5．简化服药方法。根据药物半衰期给药，分配好服药间隔。•6．规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。药物治疗的基本原则•7．定期随诊。注意不良反应，给予必要的心理支持。•8．新型抗癫痫药物的合理应用。•9．停药后复发，可恢复原方案重新治疗，多数仍然有效。•10．强调治疗的目标是使患儿拥有最佳生活质量•11．始终突出治疗的个体化原则。•抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量。抗癫痫药物治疗的发展•1、1912年至20世纪70年代多种一线抗癫痫药陆续上市，临床广泛使用。•苯巴比妥最早，以后逐渐出现苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物。此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，不良反应发生率较高。•2、20世纪70年代中期至80年代末期开展抗癫痫药物血药浓度监测和研究各种抗癫痫药在不同年龄体内药代。实现药物剂量个体化，强调单药治疗•3、20世纪90年代以后开发上市抗痫新药药代动力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。作用机制PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM抑制电压依赖性钠通道+++++++抑制电压依赖性T型钙通道++?+增强GABA介导的氯内流++++通过非NMDA受体抑制钠内流+抑制突触前GABA再摄取+抑制GABA转氨酶+增加脑内GABA水平++作用机制未明++发作类型药物（依药效顺序排列）简单部分性苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮复杂部分性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮部分性发展为全身性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、氯硝基安定、苯巴比妥失神发作乙琥胺、丙戊酸、氯硝基安定强直—阵挛发作苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮肌阵挛发作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、扑痫酮失张力发作同上婴儿痉挛症ACTH、泼尼松、硝基安定、氯硝基安定、丙戊酸药名每日剂量半衰期最佳血浓度主要副作用及中毒（mg/kg）（hr）（mg/L）苯巴比妥3~550~16010~40多动，兴奋，皮疹（少数严重苯妥英钠3~67~6010~20齿龈肿胀，面容粗，过量可小脑受累征并可使惊厥发作加重卡马西平10~308~204~12嗜睡,步态不稳,白细胞下降,肝功能受累,皮疹丙戊酸钠15~4011~2050～100嗜睡，食欲增加；联合用药时2岁小儿应注意特异性肝中毒扑痫酮10~256~156~15同苯巴比妥氯硝基安定0.02~0.220~600.02~0.09嗜睡，过快加量可使肌无力,呼吸道分泌物加多，皮疹ACTH20IU/d,2~4周后改为泼尼松脑实质可逆性萎缩（CT）抗癫痫药物血浓度监测指征•1、服任何剂量的苯妥英钠•2、抗癫痫药已用至一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作•3、服药过程中出现特殊的神经精神症状，难以诊断处理•4、正在服用抗癫痫药的患者出现肝、肾、消化道疾病或加用其他可能影响抗癫痫药物代谢与消除的药物•5、联合应用两种或多种抗癫痫药物•6、从事科学研究需要首次发作开始用药指征•1、发病年龄小，婴儿期起病，尤其伴神经系统残疾如脑瘫、精神运动发育迟滞•2、患各种先天遗传代谢病或神经系统退行性变如苯丙酮尿、结节性硬化等•3、首次发作成惊厥持续状态或成簇发作者•4、某些癫痫综合征如大田元、West、Lennox－Gastaut、婴儿严重肌阵挛发作等•5、在睡眠中出现的发作•6、伴头颅CT/MRI等神经影像学异常尤其局灶异常•7、脑电图明显异常如背景活动异常，频繁出现痫样放电联合用药•1、严格选择适应症，只有那些属于真正难治性癫痫或具有混合性发作特征的患儿才需要联合用药，对于抗癫痫药物治疗不顺利者必要时应重新考虑诊断问题•2、在理解癫痫发病机制和抗癫痫药物作用机制基础上，尽量将不同作用机制的药物配伍使用•3、尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严重不良反应药物联合应用•4、熟悉所用药物之间的药动学与药效学之间的相互作用，根据血药浓度及（或）临床反应情况调整剂量•5、合理配伍应以临床效果最好、患儿经济负担最轻为最终目标抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果•最好VPA+ESM•ALL+VGA•VPA+PB/PRM•ALL+LTG•ALL+TPM•ALL+GBP•ALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果•较好VPA+CBZ•CBZ+PB/PRM•PHT+VPA•VPA+CLB•不好PHT+CBZ长期服药•1、接受正规药物治疗前的病程越长、发作次数越多应坚持较长时间足量服药•2、患儿存在多种发作类型，尤其失张力发作、肌阵挛发作、非典型失神发作，服药时间应较长•3、癫痫患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和（或）神经影像学异常表现者，属于症状性癫痫，应坚持长时间服药•4、EEG持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗癫痫药物才获得完全控制的患儿，如EEG仍有痫样放电，应当延长服药时间抗癫痫新药在儿科应用的进展•近年来选择新型抗癫痫药治疗的患儿渐增多。无论对成人或儿童，抗癫痫新药的临床应用是癫痫治疗方面的一个重大进展，近20年国外已有约10种抗癫痫新药•陆续投入临床应用，最初主要针对难治性癫痫的添加治疗，随着临床经验的积累，有些药物也可作为新发病例的单药治疗。总体上看，新型抗癫瘌药物大多具有与传统药不同的作用机制，无或少有肝药物酶诱导作用，联合用药时药物之间相互作用少，除个别药物外，严重不良反应相对少见。缺点是价格较昂贵。我国目前正式上市有5种新药。为广谱抗癫痫药，目前认为具有四重作用机制：1．选择性的阻滞钠离子通道，限制神经元持续重复爆发放电；2．直接增加^y一氨基丁酸(GABA)活性；3．通过阻断红藻氨盐／OL一氨基羟甲基异恶唑型(AMPA)氨基酸受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；4．阻滞T型钙离子通道。TPM口服吸收快速且较完全，生物利用度约80％，蛋白结合率低，目前可以用于2岁以上各种类型癫瘌发作，包括局限性发作、全面强直一阵挛发作、失张力发作、肌阵挛发作等，对于儿童West综合征及Lennox—Gastaut综合征有较好疗效。近几年国内外均有2岁以下小儿应用TPM的报道，国外推荐的儿童一般剂量是4～8mr／(kg·d)，但国内近几年儿科临床应用的经验为3～6mr／(kg·d)，West综合征及Lennox—Gastaut综合征患儿剂量可增加至8～15me,／(kg-d)，年儿科多中心、开放性研究不良反应发生率为27％，以神经系统、消化系统症状和泌汗障碍为主，严重全身反应、肝肾及血液系统不良反应罕见。神经系统不良反应主要表现为疲劳、嗜睡或失眠、不安、共济失调、感觉异常、注意力不集中、思维缓慢、找词困难等。消化系统症状以厌食和(或)体质量下降最为突出。我国最先发现儿童服用TPM后约10％患儿出现泌汗障碍•LTG商品名为利必通(1amita1)，由英国葛兰素史克公司研发，1991年在欧洲上市，我国于1999年上市。LTG的化学结构不同于其他抗癫痫药，属于叶酸拮抗剂。主要作用机制为抑制压力敏感性钠通道，通过延长钠通道失活的时间而阻滞高频率痫样放电，此外还可通过降低钙内流或某些尚未明确的机制发挥广谱抗癫痫作用。LTG口服吸收迅速且完全，生物利用度约98％。在肝药物酶作用下进行生物转化，其代谢产物无抗痫活性，无肝药物酶诱导或抑制作用。主要通过与葡