Meta分析中的异质性及其处理方法

中国循证医学杂志2009,9(10):1115～1118•1115•©2009中国循证医学杂志编辑部实 践 与 交 流Meta分析中的异质性及其处理方法王 丹1 翟俊霞2 牟振云3,* 宗红侠1 赵晓东2 王学义4 顾 平51.河北医科大学图书馆（石家庄050017）；2.河北省医学情报研究所（石家庄050021）；3.河北医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计教研室（石家庄050017）；4.河北医科大学第一医院精神卫生研究所（石家庄050031）；5.河北医科大学第一医院神经内科（石家庄050031）摘要介绍Meta分析中异质性研究，包括Meta分析中异质性的定义，并将异质性分为临床异质性、方法学异质性、统计学异质性三类，介绍减少纳入临床异质性和方法学异质性研究的措施，统计学异质性的五种检验方法（Q统计量、I2统计量、H统计量、Galbraith图法、L’Abbe图）、实例分析及适用情况。根据异质性的有无将Meta分析分为探索型Meta分析和分析型Meta分析，存在异质性时可采取的措施及其流程图。关键词Meta分析；异质性；分类；检验方法；措施DiscussingontheResearchofHeterogeneityinMeta-analysisWANGDan1,ZHAIJun-xia2,MOUZhen-yun3,*,ZONGHong-xia1,ZHAOXiao-dong2,WANGXue-yi4,GuPing51.LibraryofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;2.HebeiInstituteofMedicalInformation,Shijiazhuang050021,China;3.DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;4.MentalHealthCenter,TheFirstHospital,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China;5.DepartmentofNeurology,TheFirstHospital,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,ChinaAbstractThispaperistodiscusstheresearchofheterogeneityinMeta-analysis,includingthedefinitionoftheheterogeneityinMeta-analysisandclassificationitintoclinicalheterogeneity,methodologicalheterogeneityandstatisticalheterogeneity,thestrategiesfordiminishingclinicalheterogeneityandmethodologicalheterogeneity,thefivetestingmethodsinstatisticalheterogeneity(Qstatistic,I2statistic,Hstatistic,GalbraithplotandL’Abbeplot)andtheexamplesandapplyingconditionsofthefivetestingmethods,classificationofmeta-analysisintoexploratorymeta-analysisandanalyticmeta-analysisaccordingifthemeta-analysishasheterogeneity,andthestrategiesandtheflowchartwhenexistingtheheterogeneityinmeta-analysis.KeywordsMeta-analysis;Heterogeneity;Classification;Testingmethods;Strategies基金项目：河北省2007年医学科学研究重点课题计划指令性课题（07025）。作者简介：王丹，（1974年～），流行病学硕士，以循证医学为主要研究方向。Email:[e-mail]*通讯作者，Email:[e-mail]英国心理学家Glass提出Meta分析以综合已有发现为目的，对单个研究结果的集合的统计学分析方法[1]。Meta分析又称荟萃分析、汇总分析、整合分析，是对具有相同研究题目的多个医学研究进行综合分析的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果等。目的在于增大样本含量，减少随机误差所致的差异，增大检验效能[2]。Pubmed中Mesh对Meta分析的定义[3]为合并独立研究（通常提取发表的文献）的结果和综合汇总并得出结论的一种定量方法，用于评估治疗效应、计划新的研究等，主要应用于研究和医学领域。作为出版类型它通常被作者和出版团体叫作Meta分析，应与文献综述相区别。Meta分析在国内外的研究数量巨大。以Meta分析为主题词，在MEDLINE上从1966年到2008年2月有17200余条，在CBM中从1981年到2008年2月也有1200余条文献。Meta分析的广泛应用和发展，也存在诸多问题，其中研究中效应量的异质性分析和检验是Meta分析的重要一环。Meta分析若不能对研究间存在的异质性进行合理解释和分析，也没有采用一定的方法对其加以控制，结果就不可靠，其结论也不能用于指导解决相应的临床问题[4]。本文将对Meta分析的异质性进行重点论述。1Meta分析中异质性的定义和分类不可避免地，纳入同一个Meta分析的所有研究都存在差异，我们将Meta分析中不同研究间的各种变异，称之为异质性[5]。Cochrane网站的术语网页中将异质性定义[6]为：①广义上描述参与者、干预措施和一系列研究间测量结果的差异和多样性，或那些研究中内在真实性的变异。②专指统计学异质性，用来描述一系列研究中效应量的变异程度，也用于表明除仅可预见的偶然机会外研究间存在的差异性[6]。ChinJEvid-basedMed2009,9(10):1115-1118•1116•CJEBM©2009EditorialBoardofChinJEvid-basedMed分析的异质性分为：临床异质性、方法学异质性和统计学异质性[5]。临床异质性是指：参与者不同、干预措施的差异及研究的终点指标不同所导致的变异。方法学异质性是指：由于试验设计和质量方面的差异引起的，如盲法的应用和分配隐藏的不同，或者由于试验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异。统计学异质性是指：不同试验间被估计的治疗效应的变异，它是研究间临床和方法学上多样性的直接结果。统计学计算异质性以数据为基础，其原理是各研究之间可信区间的重合程度越大，则各研究间存在统计学同质性的可能性越大，相反，可信区间重合程度越小，各研究之间存在统计学异质性的可能性越大[7]。临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者是相互独立又相互关联的，临床或方法学上的异质，不一定在统计学上就有异质性表现，反之亦然。2减少纳入研究的临床和方法学异质性及统计学异质性的检验方法2.1减少纳入临床异质性和方法学异质性研究的措施Meta分析是要对同质性的研究进行合并，如果在临床和方法学上各研究不同质，就会造成“合并苹果、桔子和一些柠檬”的错误[8]，得到的结论也不可信。因此在作Meta分析时，首先要制定严格、统一的纳入和排除标准，只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析，考虑研究对象、处理因素等的一致性，这在一定程度上可以确保纳入研究临床上的同质性，这也是合并各不同研究的前提条件。如：笔者发表的《西酞普兰与阿米替林治疗老年抑郁症随机对照试验的Meta分析》[9]，检索出近期的一篇外文文章[10]，由于西酞普兰组(14/118)和阿米替林组(17/107)含老年痴呆病例，统计结果未区分是否含老年痴呆，经与作者联系未提供分别统计的数据，临床上存在很大的异质性，故将本文排除；还有三篇中文文献[11-13]因为治疗老年脑卒中后抑郁、阿尔茨海默病伴发抑郁症状、及治疗对象为中老年在临床上有很大异质性，将其排除，未与其它文献共同合并做Meta分析。为保障方法学上的同质性，还必须对将合并的研究进行严格的质量评价，包括随机方法、盲法实施、随机方案隐藏、是否采用意向性治疗分析、是否具有基线相似性等。只有在临床和方法学上都具有一定的同质性的基础上，方可进入研究间的统计学异质性检验和下一步的合并。2.2统计学异质性的几种定量检验方法统计学异质性是对研究间从数量关系上是否具有同质性进行检测的方法，以下介绍常用的几种方法。2.2.1Q统计量该检验的无效假设为纳入各研究的效应量均相同。Qwii2TT=-^h/，其中TwwTiii=//，则Qwwiiiiiik221TwT=-=^h///其中wi为第i个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数（1/Si2）。Ti为第i个纳入研究的效应量，T为所有纳入研究的平均效应量。Q服从于自由度为k-1的χ2分布，Q值越大，其对应的P值越小。若Q12a-|^h，则Pα，表明研究间存在异质性。反之亦然[2]。2.2.2I2统计量I2统计量反映异质性部分在效应量总的变异中所占的比重。由下式计算得出：I2=100%×(Q-df)/Q，其中Q为Q统计量，df是它的自由度（即研究总个数减去1得到的数值）。当I2=0（如果I2为负值，我们设它为0）时，表明没有观察到异质性，I2统计量越大异质性越大；异质性的低、中、高程度分别用I2统计量25%、50%、75%表示[14]。若I250%，则说明存在比较明显的异质性[2]。2.2.3H统计量HkQ1=-，{H的95%CI：exp(lnH±Zα×SE[ln(H)])，lnlnlnHSEHQkQk212231=----^^^^hhhh6@}其中k表示纳入Meta分析的研究数。统计量H值为1表示各研究间无异质性，一般情况下，若H1.5提示研究间存在异质性，H1.2则提示可认为各研究同质；若H值在1.2和1.5之间，当H值的95%CI包含1，在0.05的检验水准下无法确定是否存在异质性，若没包含1则可认为存在异质性[15]。2.2.4Galbraith图法该法提供了一个图形化的显示可以直观得到Meta分析中具有异质性的异常点。对于每一个试验，以Z统计量（效应量除以它的标准误（b/se(b)））为纵轴、标准误的倒数（1/se(b)）为横轴作图。回归线穿过原点代表着固定效应模型的合并效应量，在这条直线的上下两个单位处与Meta分析中固定效应模型的合并效应量的斜率相等的95%可信区间作两条平行线。若该Meta分析各研究无异质性，我们将看到所有点落到可信区间回归直线的内部[16]。2.2.5L’Abbe图该图由L’Abbe等在1987年提出，通常用于RCT的二分类变量数据的Meta分析异质性检验[17]。根据每个研究的处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率作图，若研究结果同质，则所有点呈线性分布，若偏离该线过远，则表明该研究结果为异常。2.2.6以上5种方法的实例分析以笔者发表的《西酞普兰与阿米替林治疗老年抑郁症随机对照试验的Meta分析》中恶心的不良反应RR值相关数据为例[9,18]，见表1。经Stata软件计算得到：Q检验中Q=24.37，P=0.0180.05，H值为1.43［95%CI（1.04，1.96）］，H值在1.2和1.5之间，且H值的