抗癫痫药物的选择

抗癫痫药物的选择北京天坛医院神经内科崔韬AlthoughAEDsarecalled“antiepileptic,”theydonotcureepilepsy,butjustsuppressseizureswhilethemedicationsareinthebodyPrimaryTypesofs(focal)seizureseizure癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等认知功能障碍社会功能障碍学习/就业/婚姻心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感医源性损伤。。。生活质量降低生育功能。。。不容乐观的的现状全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少有一个针对癫痫病人的完整的防治计划许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童妇女老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.718401860188019001920194019601980200005101520BromidePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneEthosuximideSodiumvalproateBenzodiazepinesCarbamazepineVigabatrinZonisamideLamotrigineFelbamateGabapentinTopiramateFosphenytoinOxcarbazepineTiagabineLevetiracetamMoreYearAEDsAEDs的发展新一代抗癫痫药新一代抗癫痫药••氨烯己酸氨烯己酸VigabatrinVigabatrin((SabrilSabril)1989)1989••非氨酯非氨酯••加巴喷丁加巴喷丁••拉莫三嗪拉莫三嗪••托吡酯，托吡酯，妥泰妥泰••噻加宾噻加宾••奥卡西平奥卡西平••唑尼沙胺唑尼沙胺••左乙拉西坦左乙拉西坦••磷化苯妥英钠磷化苯妥英钠AEDs分类窄谱AEDs广谱AEDs-phenytoin(Dilantin)-valproicacid(Depakote)-phenobarbital-topiramate(Topamax)-carbamazepine(Tegretol)-levetiracetam(Keppra)-oxcarbazepine(Trileptal)-lamotrigine(Lamictal)-gabapentin(Neurontin)-clonazepam(Klonopin)-pregabalin(Lyrica)-rufinamide(Banzel)-lacosamide(Vimpat)-zonisamide(Zonegran)-vigabatrin(Sabril)癫痫发作类型失神肌阵挛全面强直阵挛复杂部分性发作简单部分性发作PBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM广谱的药物有三个药物可以选择在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素Carbamazepine(Tegretol)机制钠通道.成人剂量：400mgtid起始量200mgbid，一周后加量，每次加量200mg/日，直到400mgtid药代动力学口服吸收良好80%蛋白结合率强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药肝脏代谢半衰期30h血药浓度：6-12µg/ml副作用胃肠道不适头晕、头痛、共济失调、复视等过敏反应肝炎发育畸形低钠血症/水中毒白细胞减少或再障体重增加严重的皮疹calledStevens-Johnsonsyndrome.AsiandescentwithHLA-B*1502antigen药物相互作用肝药酶诱导剂降低其血药浓度e.g.苯妥英，苯妥英，利福平肝药酶抑制剂升高其血药浓度e.g.红霉素，异烟肼，维拉帕米il，西咪替丁oxcarbazepine(Trileptal)与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外）对部分肝药酶代谢有影响成人剂量600mgbid起始量150mgbid,每周增加一次，每次150mg/d，最大量2400mg/d可以与卡马西平快速调换（300＝200）Phenytoin(Dilantin)机制：钠通道.成人剂量300-400mg/d起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大口服吸收良好80-90%蛋白结合率肝脏代谢失活肝药酶诱导剂饱和型代谢曲线血浆半衰期20h血药浓度：10-20ug/ml副作用:剂量相关性:胃肠道不适神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震镇静副作用非剂量相关性:牙龈增生毛发增生巨幼红细胞性贫血过敏反应(主要是皮肤及口腔粘膜损伤，Stevens-Johnsonsyndrome.)肝炎–少见致死性发育畸形出血性疾病(幼儿)骨质疏松药物相互作用肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等lamotrigine(Lamictal):广谱(肌阵挛除外)，多种机制：钠通道，谷氨酸释放副作用头昏与疲倦轻度认知障碍(thinking)皮疹,特别是加量较快时其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等对肝药酶无影响成人剂量200mgbid起始量25mg/d,一周后加量，直到200mgbid,合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。可用于情绪稳定剂clonazepam(Klonopin)机制：GABA对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效副作用镇静（类似安定）记忆障碍心境改变成瘾，药效减低减药困难成人剂量0.5-1.0mgtid起始量0.5mgqn,如无嗜睡，第二天加至0.5mgbid.一周后仍发作可加量至0.5mgtidphenobarbital(Luminal)机制：GABA较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜副作用：镇静思考/记忆障碍抑郁、行为异常长期骨质异常需要缓慢加量缓慢减量.Duringpregnancy,thereisasignificantrateofbirthdefects成人剂量约100mg/d，最大量240mg/d.起始量30mg睡前。需缓慢减药valproicacid(Depakote)标准的广谱AEDs机制GABA(atleastinveryhighdoses)neurotransmittercalledNPYtoblockseizuresmaybealsooncalciumchannels.成人剂量250mg-500mgtid,butdosecanbehigher.起始量250mgqd，通常用到500-1500mg/d肝脏代谢口服吸收好肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h对失神、肌阵挛发作有效对全面性强直阵挛发作有效对部分性癫痫较卡马西平差与卡马西平一样可用作情绪稳定剂副作用：胃肠道不适（可缓慢加量）增加食欲和体重脱发（暂时）肝毒性血小板减少神经管发育畸形（孕妇禁用）多囊卵巢gabapentin(Neurontin)安全但疗效差机制：GABA和钙通道与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出副作用有动作不稳,体重增加,疲倦,头昏成人剂量300-600mgtid,最大量1200mgtid起始量300mg/d,分3次或顿服，1－2月的时间加量至治疗量。还可用于慢性疼痛levetiracetam(Keppra)广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量500mgbid不与其它药物作用，不与蛋白结合，经肾代谢，无肝药酶作用（YP450isoenzymes,epoxidehydrolase,orUDP-glucuronidation）副作用头晕、头昏疲倦失眠易激惹或心境改变上呼吸道感染成人500-1500mgbid起始量250mgbid一周后加量500mgbid,直到1000mgbid，可达3000mg/d.topiramate(Topamax)机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作.口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17%副作用：思考与记忆障碍（about1/3rd）肾结石（1-2%）少数可致青光眼(increasedeyepressure)体重减轻感觉异常致畸成人剂量150-200mgbid.起始量25mgqd,每周加量一次25mg，bid，直到100mgbid.或增加至200mgbid也可用于偏头痛AEDS的副作用生活质量不仅与癫痫的控制有关还与药物的以下影响有关认知心境(如抑郁,焦虑,and易激惹),精神运动障碍,性功能障碍,外观改变,骨胳,体重等.需要停药的副作用:Clobazam:行为异常,易激惹Topiramate:语言障碍,青光眼Levitiracetum:心境和行为改变Lamotrigine:药诊&SJsyndromeZonisamide:反应迟钝,少汗Vigabatrin:视野缺损肝酶诱导剂苯妥英钠卡马西平（自身诱导）苯巴比妥奥卡西平托吡酯（轻微）经肾代谢药物加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯导致体重减轻托吡酯唑胒沙胺非氨酯导致体重增加丙戊酸卡马西平加巴喷丁普瑞巴林治疗头痛丙戊酸钠加巴喷丁托吡酯癫痫临床诊治的过程TheProcessofClinicalInference试验证据ExperimentalEvidence专家意见ExpertOpinion行动Action个人经验PersonalExperience在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking癫痫治疗指导意见的优缺点优点：治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性不足：滞后性试验设计不能完全代表临床实际情况主要指南的最新趋势NICE(发表日期:March2004)主要趋势（一）下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（二）尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）主要指南的最新趋势NICE主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects主要指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（四）个性化治疗儿童：认知功能，语言能力处于生育年龄的妇女：尽量选择新药治疗，考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药