药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则

 药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则国家食品药品监督管理局国家药品审评中心最终核准1目录I...........................................................................................................................................1前言II...........................................................................................................................................1背景A...................................................................................................................................1代谢B.......................................................................................................药物代谢性相互作用2III...............................................................................................................................一般策略4455557789910111111A...........................................................................................................................体外研究B.......................................................................................................特定的体内临床研究C.......................................................................................................群体药代动力学筛查IV药物体内代谢性相互作用研究的设计...................................................................................A...........................................................................................................................试验设计B...........................................................................................................................试验人群C...........................................................................................底物和相互作用药物的选择D...........................................................................................................................给药途径E...........................................................................................................................剂量选择F...........................................................................................................................研究终点G......................................................................................................样本量和统计学考虑V.............................................................................................................................产品说明书A.........................................................................................................................药物代谢B.............................................................................................药物代谢性相互作用研究药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则I前言本指南旨在为拟定进行药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究的新药及治疗用生物制品上市申请的申办方提供建议。新药的代谢应在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物的相互作用应作为对其安全性和有效性进行充分评估的组成部分而予以探索。对于药物代谢性相互作用，本指南提供的一些研究方法是基于以下的共识，即是否应进行某项特定的试验将取决于所研发的药物及其拟定的临床用途而有所不同。而且，并非所有药物相互作用都是基于代谢原因而产生的，相互作用也可因吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄方面的相互作用而导致药代动力学的改变。与转运蛋白相关的药物相互作用正越来越多见诸于报道。药物相互作用可能改变药代动力学/药效学（PK/PD）的相互关系。这些重要方面均未在本指南中详细论及。背景A代谢【某种药物因其在作用部位的浓度引起的预期和非预期的效应通常与用药剂量或由此产生的血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物通常在肝脏中进行代谢，而药物或其代谢物的消除通过肾脏和肝脏的排泄作用而实现。此外，蛋白制品可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由靶细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要经由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系进行，但也可经由非P450酶系系统，如N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶进行。位于肠粘膜的P450酶系也可对吸收进入系统循环的药物数量产生重要影响1。多种因素包括疾病、合并用药可能对肝脏和肠内药物代谢造成影响。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但合并用药可迅速改变药物的吸收和消除，因此而引发特别的关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物肝脏和小肠代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴1本文件中未对合并用药和/或胃肠吸收和肝脏消除的代谢变化的影响加以区分，尽管这两种情况的药代动力学效应可能有所不同。露量，并且同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量又与其生成、分布和消除相关。B药物代谢性相互作用许多药物的的代谢消除，包括大部分通过P450酶系的代谢，可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起的代谢性变化可能相当大，可能导致药物或代谢物在血液或组织中浓度一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原形药物暴露水平的升高。因使用另一种药物而导致药物暴露量发生较大程度改变的例子包括（1）使用酮康唑或红霉素（对CYP3A4有抑制作用）所致的特非那丁、西沙比利或阿司咪唑水平的升高；（2）使用米贝地尔或伊曲康唑（对CYP3A4有抑制作用）所致的辛伐他汀及其酸性代谢物水平的升高；（3）使用氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（对CYP2D6有抑制作用）所致的地昔帕明水平的升高；（4）使用利福平（对CYP3A4有诱导作用）所致的卡马西平水平的降低。这些暴露水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。这一点对于“窄治疗窗”（NTR）的药物昀为明显，也昀容易预期。不过，对于非NTR药物也可能发生（例如HMGCoA还原酶抑制剂）。依据药物体内代谢性相互作用的程度和结局，若药物的代谢可被其它药物抑制或者药物本身可抑制其它药物的代谢，应该对某些药物或与其具有相互作用的药物剂量进行重要的调整。代谢性的药物相互作用偶尔会对某一药物的安全上市产生影响。本指导原则以下列一般概念为基础：对一种药物的安全性和有效性进行充分的评估应包括对其代谢的评估及其代谢对整个消除过程影响的评估。药物代谢性相互作用研究应该探索某种研究性新药是否可能对已上市药物的代谢消除造成重要影响；反之，已上市的药物是否可能对该新药的代谢消除造成影响。即使是代谢程度较低的药物对合用药物的代谢也可能造成重要影响。因此，即使代谢不是主要消除途径的新药，也应进行药物代谢性相互作用的探索性研究。2有时，应先鉴定出代谢物及其药物前体，并且了解其药理学特性，才可能通过其药物代谢性相互作用研究获得重要信息。根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素如年龄、种族和性别，识别出不同病人群体之间的代谢差异，会有助于对研究结果的诠释。某种研究性新药或已上市的可发生相互作用的药物，其对药物代谢的影响可以是抑制性的，也可以是诱导性的。药物代谢性相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作用是否足以导致必须对该药本身或可能与其合并使用的药物的剂量进行调整，或者对这种相互作用需要进行其他的治疗监测。在某些情况下，了解清楚如何在药物发生相互作用时调整剂量，或避免相互作用的发生，可使一种在某种相互作用情况下会发生不可接受的毒性水平的药物获得上市许可。有时，药物相互作用可用于提升某一种药物的暴露水平或减少其消除。罕见的情况下，也会因一种药物对其他药物产生的相互作用或其他药物对其代谢的改变，造成该药物因安全性存在风险而不能上市。原形药物和/或其活性代谢物的血液或血浆浓度（系统暴露）是连接药物剂量（暴露）和药物效应之间的重要纽带。由于这一原因，开发针对药物及其关键代谢物的敏感和特异的分析方法，对于药物代谢和药物相互作用研究极为重要。一些药物主要依靠代谢达到局部或全身性清除，多种原因的差异，包括其它药物的使用，是个体间和个体内变异性的重要原因。诸如肝功能或遗传特征对代谢的影响相对比较固定，与之不同，药物代谢性相互作用可造成暴露量的突发改变。依据药物的不同特性，这些作用的发生，有可能在刚开始使用某种药物时，已可在该药物剂量递增至稳定剂量时，或者发生在起相互作用的某种药物停止使用时。相互作用甚至在一种抑制剂单次合并使用后即可发生。研究性新药与其他药物代谢的相互作用应在药物研发的相对早期阶段进行评估，以便在后期临床试验中对这种相互作用的临床影响进3行尽可能完整地评估。III一般策略药物研发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可完整阐述某个受关注的问题或者可提供信息指导进一步的研究。应对研究依次进行规划，从开始时的体外研究进展至早期的探索性研究，再到晚期更具确定性的研究。而且，如有必要，可根据情况采