甘美

异甘草酸镁在药物性肝损伤中的应用2药物性肝损伤的定义(druginducedliverinjury,DILI)•由药物或其代谢产物引起的肝脏损害•病程一般在3个月以内•胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年•目前国际共识意见统一术语“药物性肝损伤”(druginducedliverinjury)陈成伟.药物与中毒性肝病(第二版).上海:上海科学技术出版社,2013.抗肿瘤药物与急性肝衰竭•2013年，回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者[2]•结果显示，在DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位；11.9%的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起[1]OstapowiczG,etal.AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]PetronijevicM,etal.JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.•2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]心脏治疗(145)抗血栓制剂(167)免疫增强剂(251)精神抑制剂(328)调脂药(354)精神兴奋剂(359)免疫抑制剂(427)抗炎药和抗风湿的产品(445)抗癫痫药(468)抗病毒系统用药(496)降糖药物(598)抗菌系统用药(666)抗肿瘤药(760)镇痛药(989)根据患者性别，最常见的药物种类的中高频分布(N=5991)；*P0.05，**P0.01,***P0.001.******************3中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位•汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文•共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况4•最常见的五类药物依次为1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%DILI病因n(%)抗结核药7538(31.3)中草药4486(18.6)抗生素2331(9.7)非甾体抗炎药物1835(7.6)抗肿瘤药1134(4.7)精神类药物656(2.7)抗甲状腺药物636(2.6)免疫调节剂556(2.3)心血管系统药物489(2.0)降糖药385(1.6)抗真菌药l344(1.4)降血脂药311(1.2)抗病毒药物207(0.9)激素199(0.8)性激素162(0.7)消化系统药物129(0.5)其他2714(11.3)ZhouY,etal.EurJGastroenterolHepatol.2013;25(7):825-9.抗肿瘤治疗前的预防•了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗•建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）ALP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，ALP、AST和/或ALT≤5×N除：敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤抗肿瘤治疗期间的预防•化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物•有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测8停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST8×ULN；(2)ALT或AST5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。停药指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：ALT3×ULN，TB2×ULN由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。Ⅰ类推荐《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》只要ALT或AST8×ULN就需要停药，为了患者顺利进行化疗，避免耽误治疗，是否可考虑预防保肝呢？组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化各种致病原因肝脏炎症ALT升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡针对致病因子REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价2006年第3卷第5期2.控制炎症的持续存在控制病情不断进展肝损伤的治疗策略——抗炎保肝是基础保肝药物分类抗炎保肝：甘草酸制剂保护肝细胞膜：易善复、天晴甘平利胆退黄为主：酰苷蛋氨酸、熊去氧胆酸改善微循环：前列腺素E1、复方丹参、肝素改善肝细胞代谢(解毒)：谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯促肝细胞再生：促肝细胞生长素抗肝纤维化：复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊降酶药：联苯双酯、双环醇NADPHIINOROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD常见保肝药物在肝损炎症瀑布中的作用点甘美多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽甘美－掌门人，关上了炎症级联瀑布的阀门多烯磷脂酰胆碱－修补者，亡羊补牢谷胱甘肽－勤劳的清道夫，但有点不堪负重多重肝脏保护机制•抗炎－与肝内δ4-5β还原酶竞争性结合，抑制皮质醇灭活－本身具有类固醇样作用，直接与激素受体结合－参与细胞免疫，抑制非特异性炎症•增强肝脏解毒功能诱生内源性还原型谷胱甘肽（GSH）增强肝脏解毒功能•抗组织过氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD)的含量，抗氧化反应•促进肝细胞增殖：修复肝损伤•抗肝纤维化：抑制肝星状细胞增殖•抑制Ca＋内流：抑制缺血再灌注损伤；防止细胞凋亡甘草酸是多功能肝细胞保护剂《肝脏炎症及其防治专家共识》2014甘草酸《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》2012《肿瘤药物性肝损伤专家共识》2014《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病诊疗指南》201015甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物被列入多个治疗指南，可有效治疗肝损伤天晴甘美的药理作用机制Ref:吴锡铭反式甘草酸铵盐的研究郝飞甘草酸国外研究进展；李开龙甘草酸与肾脏和肾脏疾病2直接与激素受体结合发挥抗炎作用3抑制炎症物质的产生抑制肝脏糖皮质激素代谢1Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.2天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——抗炎18α－甘草酸抗炎作用1、抑制肝脏内糖皮质激素代谢内源性糖皮质激素Δ4-5-β还原酶代谢失活竞争性结合Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.218α体分子结构中D／E－环为反式构型与泼尼松龙(prednisolone)相似，易与类固醇激素的靶细胞受体结合发挥抗炎作用激素受体抗炎Refer：吴锡铭.中国药理学报.1992.72、直接与激素受体结合发挥抗炎作用18α体甘草酸花生四烯酸（AA）环氧合酶脂氧酶炎症介质白三烯前列腺素甘草酸3、抑制炎症物质的产生Refer：高章圈；解放军药学学报1999年10月天晴甘美可通过可竞争结合肝脏δ4-5β还原酶，使内源性类固醇灭活减少，使血浆类固醇水平提高，发挥抗炎功效。Ref:M.A.MackenzeetalTheinfluenceofglycyrrhetinicacidonplasmacortisolandcortisoneinhealthyyoungvolunteersJ.Clin.Endrocrinol.Metab,1990,70:1637.天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——抗炎天晴甘美可通过抑制体内花生四烯酸的代谢产物－血栓素A2(TXA2)、白三烯B4(LTB4)、白三烯C4(LTC4),从而发挥非特异性抗炎作用。Ref:茹仁萍，吴锡铭，方红英甘草酸18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响药物研究，2001，10（9）：29天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——抗炎药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。甘草酸类解毒的主要机制就是其通过对肝脏内酶系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。Refer：杨静药学学报200136（5）天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——解毒、抗肝脏毒物肝脏酶系分类细胞色素P450酶系Ⅱ相酶系CYP2E1CYP1A1CYP2E1前体毒物催化毒性产物CYP1A1前致癌物活化致癌物α体甘草酸对P450中某些酶的抑制作用Refer：杨静药学学报200136（5）天晴甘美Ⅱ相酶Ⅱ相酶Ⅱ相酶天晴甘美增加Ⅱ相酶的活性毒物毒物毒物毒物毒物毒物水溶性复合物排泄出体外Refer：杨静药学学报200136（5）天晴甘美天晴甘美高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450家族部分酶活性增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性GSH天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——解毒、抗肝脏毒物天晴甘美可诱生内源性的还原型谷胱甘肽，发挥抗肝脏毒物的功能天晴甘美对内毒素休克大鼠GSH的影响情况0501001502004h12hGSH空白组模型组天晴甘美治疗组***p0.05Ref：姚明辉天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究上海复旦大学医学院药理系天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——解毒、抗肝脏毒物天晴甘美可升高D-氨基半乳糖引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量80859095100105110病理模型组天晴甘美组美能组凯西莱组U/mgprotn=10，**p0.01与病理模型组比较**p0.01天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——解毒、抗肝脏毒物天晴甘美可显著改善毒性物质对肝脏的损伤。Ref：王佩、吴锡铭等异甘草酸镁对大鼠四氯化碳慢性肝损伤的治疗作用《中国新药与临床杂志》2004年12月第23卷第12期833－835天晴甘美具有多种肝细胞保护机制——解毒、抗肝脏毒物用药2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0000）100mg组和200mg组相比无显著差异（P＝0.1036）天晴甘美Ⅱ期临床疗效（ALT下降到原水平的50％－－2周）天晴甘美Ⅱ期临床疗效（ALT下降到原水平的50％－－4周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg安慰剂组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0000）100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0353）用药4周有效率不论什么原因导致的肝损伤，都有肝脏炎症这一病理过程，所以抗炎保肝是治疗肝损伤的基础；天晴甘美能够通过三个方面全面发挥抗炎功效，能够快速、有效地解决肝脏炎症问题；天晴甘美是甘草酸与镁盐的完美结合，多种成分带来多重保肝机理，全面修复肝功能，真正作用于肝损伤的各个环节。小结天晴甘美简要处方资料•通用名：异甘草酸镁注射液•适应症：慢性病毒肝炎和急性药物性肝损伤。改善肝功能异常。•用法用量：急性药物性肝损伤一日一次，一次200mg（4支），用5%的葡萄糖水或10%的葡萄糖水或生理盐水注射液，100ml或250ml稀释后静脉滴注，2周为一疗程或遵医嘱。•规格：10ml:50mg×2支/盒•批准文号：国药准字H20051942•专利证号：ZL02111693.8