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E9人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则ICH指导委员会1998年2月5日ICH进程第四阶段推荐采纳该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。临床试验的统计学指导原则目录1.引言…………………………………………………（264）1.1背景与目的…………………………………（264）1.2范围与说明…………………………………（265）2.整个临床试验中需考虑的问题……………………（267）2.1试验内容……………………………………（267）2.2试验范围……………………………………（269）2.3避免偏倚的设计技巧……………………（274）3.试验设计中需考虑的问题…………………………（249）3.1试验类型…………………………………（279）3.2多中心试验………………………………（281）3.3比较的类型………………………………（284）3.4成组序贯设计……………………………（287）3.5样本量……………………………………(287)3.6资料的搜集及处理………………………（289）4.进行试验所需考虑的问题…………………………（289）4.1试验监视和期中分析……………………（289）4.2入选标准与排除标准的更改……………（290）4.3入组率……………………………………（291）4.4样本量的调整…………………………（291）4.5期中分析与提早终止试验………………（291）4.6独立数据监视委员会（IDMC）的作用…（293）5.数据分析……………………………………………（294）5.1预定的分析计划……………………………（294）5.2分析集………………………………………（295）5.3缺失值及离群值……………………………（299）5.4数据的变换…………………………………（299）5.5参数估计、可信区间及假设检验……………（300）5.6I类错误及可信水准的调整…………………（301）5.7亚组、交互作用及协变量…………………（301）5.8资料的完整性与计算机软件的正确性……（302）6．安全性与耐受性评价……………………………………（303）6.1评价的范围…………………………………（303）6.2变量的选择与资料搜集……………………（303）6.3用于评价的病例集及数据的表达…………（304）6.4统计学评价…………………………………（305）6.5综合总结……………………………………（306）7.4研究报告………………………………………………（306）7.1评价与报告…………………………………（306）7.2临床数据库的总结…………………………（308）词汇…………………………………………………………（310）临床试验的统计学指导原则1.引言1.1背景与目的药品的有效性和安全性需要由临床试验来论证。临床试验需遵循ICH在1996年5月1日通过的“临床试验管理规范(GoodClinicdPractice，GCP)：联合指导原则”（ICHE6）。统计学在临床试验设计与分析中的作用要点在ICH指导中已阐明。由于统计学研究在临床试验中的不断发展，加以临床研究对药物注册及一般保健工作的重要作用，使得有关临床试验统计方面的简洁文件变得十分必要。本指导的目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的原则。作为起点，本指导运用了CPMP(CommitteeforProprietaryMedicinalProducts，医疗制品专卖委员会)在题为《医药制品申请上市许可的临床试验中的生物统计方法》(Biostatisticalmethodologyinclinicaltrailsinapplicationsformarketingauthorizationsformedicinalproducts，1994年12月)中的指导意见，并参照了日本健康与福利部的《临床研究中的统计分析指导》(1992年3月)，及美国食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)的《新药申请中临床与统计部分的格式与内容指导》(1988年7月)的有关内容。涉及统计学原理与方法的有关论题也包含在ICH的其他指导中，特别是下列材料之中。E1A：参与临床安全性评价试验的人群暴露程度E2A：临床安全性数据管理：快速报告的定义与标准部分E2B：临床安全性数据管理：传送个体病例安全性报告的数据要素E2C：临床安全性数据的管理：上市药品的定期安全性更新报告E3：临床研究报告的结构与内容E4：药品注册所需的量效关系资料E5：影响接受国外临床资料的种族因素E6：临床试验管理规范E7：特殊人群的研究：老年医学E8：临床试验的一般考虑E10：临床试验中对照组的选择M1：制订规章用的医学术语的标准化M3：药物人体临床试验中的非临床安全性研究本指导旨在为申办者所研究药物的整个临床发展阶段的临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导。亦有助于在临床试验晚期阶段负责准备申请书或者评价有效性和安全性证据的科学工作者。1.2范围与说明本指导专门论述统计学原理，不涉及具体的统计步骤或方法。保证原则得到正确实施的具体步骤是申办者的职责。本指导对临床试验中的资料综合亦作了讨论，但不作为重点。有关数据处理及临床试验监察活动的原则及步骤已在ICH指导的其他部分论述，此处不赘。本指导应当对广泛的各学科的专业人员有用。然而，正如在“临床试验管理规范的ICHE6”中所指出的，所有与临床有关的统计工作的具体责任将由有相当资格的且富有经验的统计学专业人员负责。试验统计学专业人员（见词汇）在与其他临床试验专家合作时，其作用和职责为确保用于药物开发的临床试验中统计学原理的恰当应用。因此，试验统计学专业人员应在这方面受过良好的培训，并具有丰富的经验执行本指导中的原则。在每一个为上市申请而做的临床试验中，所有有关设计、执行和拟采用的分析方法的主要细节等均应在试验开始前所写的试验方案中阐明。按照试验方案中各步骤执行的依从程度，以及对事先的计划进行主要分析，将有助于提高最终结果和试验结论的可信度。研究计划的制订及修改必须经负责人员的批准，包括试验统计学专业人员。参与研究的试验统计学专业人员要保证研究方案以及修订方案中清楚正确地覆盖所有相关的统计学问题，并使用恰当术语叙述。本指导所阐述的原则首先主要用于临床试验后期，大多数是疗效的验证性试验。除有效性之外，验证性试验可以用安全性变量作为其主要变量(不良事件、临床实验室变量、心电图数据等)，或以药效、药代动力学变量为主要变量(如验证生物等效性的试验)。其次，有些确定性的结果要从各个研究的资料中综合而得，本指导中有些原则可用于这类情况。最后，尽管在早期的药物试验阶段，在本质上主要是探索性的临床试验，统计学原则也与这类临床试验有关。因此，本文件的内容应尽可能用到临床试验的所有各个阶段。本指导中所阐述的很多原理涉及到使偏倚(bias)最小和使精度(precision)最高。偏倚一词在本指导中是指，临床试验中任何与设计、执行、结果的分析与解释等有关的因素，导致处理效应的估计值与真值偏离的系统性倾向。重要的是尽可能完全地验明导致偏倚的可能来源，以便事先采取措施限制这些偏倚。偏倚的存在将严重危及从临床试验中得出正确结论的能力。有些偏倚源于试验的设计，例如，将病情较轻的病人系统地分配到一个组中的分配方案。还有些偏倚来源于临床试验的执行过程和资料的分析，例如，根据对病人结局的了解，规定违背试验方案标准及从分析中剔除病人，这些都可能是对处理效应的正确评价产生偏倚的来源。偏倚常在不知不觉中发生，且难以直接测量，因而评价试验结果和主要结论的稳健性就显得很重要。稳健性(robustness)概念是关于总体结论对于数据、假设和数据分析方法的各种局限性的敏感性。稳健性意味着对不同假设条件下或者不同的分析方法进行的分析对所得处理效应和试验的主要结论没有实质性的影响。统计学上对处理效应、处理间的比较的不确定性统计度量的说明应包含偏倚对P值、可信区间或统计推断的影响。由于在试验设计和分析时通常选用频率统计方法，因此在讨论假设检验和/或区间估计时，本指导主要使用频率法。这并不意味其他方法不可取，如理由充分，且所得结论是相当稳健的，则贝叶斯（Bayes）方法及其他方法亦可考虑。2.整个临床试验中需考虑的问题2.1试验内容2.1.1开发计划新药临床试验的主要目标是寻找药物是否存在既安全又有效的用法与用量，在此范围内，风险利益比是可接受的，同时还要确定可能由该药得到好处的特定对象及使用适应证。为满足这一总目标需要一个临床试验的流程，每一步均有特定的目标(参见ICHE8)。这需要在临床研究计划中或一系列计划中阐明，这些计划中具有适当的决策点，并且需有灵活性，以便随认识的提高而对其进行修订。每一个上市申请均需清晰地描述其计划的主要内容，以及每次试验的作用。对整个试验所提供的证据的解释和评价包含了对每次试验提供的证据的综合(见7.2)。若能保证在每次试验中采用一些约定标准，如医学术语的标准化、主要测量的定义与时间表、处理偏离试验方案的方法等，将有助于对各次试验的综合。当多个试验中都论及同样的医学问题时，则统计学上的概括或后期综合分析(metaanalysis，见词汇)将提供更丰富的信息。可能的话，应预先在计划中加以考虑，使相应的试验得到明确定义，指明设计的共同特点。可能影响共同计划中的试验的其他主要统计学问题(如果有的话)亦需在计划中陈述。2.1.2验证性试验验证性试验(confirmatorytrial)是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照的试验。通常，通过验证性试验，提供有效性及安全性的有力证据。在这类试验中，根据试验的主要目的,提出并事先定义假设，在试验完成后进行检验。在验证性试验中，准确估计研究所取得的效果大小和把这些效果与临床意义联系起来是同样重要的。验证性试验主要是对所提出的假设提供坚实的依据，因此，坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要；一些不可避免的改变需要给予解释并提供书面材料，并检查由此所产生的影响。对每个这类试验方案的合理性，以及其他主要的统计方面如分析计划的主要特点等均需在试验方案中陈述。每个试验只能提出解决少量的问题。寻找有力的证据支持所提出的假设，需要用验证性试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。所以，验证性试验必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。另外，重要的是，把结果推论到所研究的病人的总体的基础要明白易懂，并给予解释，这也会影响到所需的中心和/或试验的数目或类型（例如专家或全科医师)。验证性试验的结果必须稳健。在某些情况下，单一的一个验证性试验所提供的依据就足够了。2.1.3探索性试验验证性试验的必要性及其设计几乎总是基于一系列探索性试验的早期临床工作。像所有的临床试验一样，这些探索性研究也应有清晰和明确的目标。但与验证性研究相比，探索性试验的目的并不总是对预先提出的假设进行简单的检验。此外，探索性试验有时需要采用更为灵活可变的方法进行设计，以便根据逐渐积累的结果对试验进行适当的修改。其分析可能仅限于对数据进行探索性分析，可能要作一些假设检验，但假设是根据数据的特点而定的。虽然，这类试验对整个有效性验证有贡献，但不能作为证明有效性的正式依据。单个试验往往同时具有探索和验证两方面。例如，在大多数验证性试验中，常对资料进行探索性分析，作为解释并支持它们发现的基础，并为后续研究提出进一步的假设。试验方案中须明确区分探索和验证这两方面的内容。2.2试验范围2.2.1总体在药物开发的早期阶段，临床试验研究对象的选择在很大程度上受到一种主观愿望的影响，这种愿望是希望最大可能地观察到期望的临床疗效，因此，研究对象往往是病人总体中很局限的、最容易显示疗效的一小部分。但在验证性试验阶段，试验对象须更具代表性。因此在这些试验中，在保持研究对象的同质性以便精确