药理学-抗帕金森病药

第十六章抗帕金森病药【目的要求】1.了解抗帕金森病药：左旋多巴和苯海索的作用机理和不良反应。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统慢性进行性退变引起锥体外系功能失调性疾病。由英国人JamesParkinson首次描述。【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。PD病因学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，由于黑质受损变性所致。病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。中脑黑质存在DA能神经元，纤维上行达纹状体的尾状核及壳核，其未梢与尾-壳核神经元形成突触，以DA为递质，对脊髓前角运动神经元产生抑制作用尾状核中存在胆碱能神经元，后者与尾-壳核神经元形成突触并以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元产生兴奋作用发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）正常情况下，这两种递质的作用相互拮抗，处于平衡状态，共同调节机体的运动功能帕金森病患者黑质DA能神经元变性，DA合成减少，导致纹状体内DA含量下降，对脊髓前角运动神经元的抑制作用减弱，使胆碱能神经的兴奋作用相对占优势，表现出一系列运动障碍的症状发病机制DADAAchAch正常人帕金森病人处理↑黑质DA阻断Ach受体药理拟多巴胺类药胆碱受体阻断药（L-DOPA）（如苯海索）1.增强中枢DA神经功能①补充DA递质（L-dopa）②促DA释放（金刚烷胺）③激动DA受体（溴隐亭）2.阻断中枢胆碱受体苯海索Benzhexol拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药拟多巴胺类药①补充DA递质--左旋多巴（L-dopa）【药动学】口服吸收快；经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周药理作用及应用：1．抗帕金森病外周（99%）DA→不良反应中枢（1%）DA→治疗作用①补充DA递质（L-dopa）作用特点（1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持久（2）对轻症及较年轻患者疗效较好;对重症及年老体弱者疗效差（3）对肌肉僵直及运动困难疗效较好;对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效（4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效2．治疗肝昏迷有正常情况：蛋白质代谢物苯乙胺、酪胺被肝氧化解毒肝昏迷时：血中苯乙胺和酪胺升高，大量入脑，被肾上腺素能神经摄取，经β-羟化酶形成“伪递质”---羟苯乙醇胺，取代NA，使神经功能紊乱。左旋多巴在脑内转化成DA，进而转变成NA，与羟苯乙醇胺竞争，纠正后者导致的神经功能障碍，使患者由昏迷转为苏醒。但由于未根本改善肝功能，因此其作用只是暂时性的。不良反应1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致偶见：溃疡出血、穿孔2．心血管反应：治疗初期30%患者出现体位性BP↓（原因未明）、心动过速、心律失常（DA激动β受体所致）防治：普萘洛尔3．不自主异常运动用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，80%病人出现，此时已不能再增加剂量表现：舞嘴弄舌、皱眉、摇头摆脑、肢体或躯体摇摆运动不规则喘气或换气过度长期用药可出现开关现象（on-offphenomenon）开关现象（on-offphenomenon）突然多动不安（开）↑↓肌强直，运动不能（关）4．精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停药。主要与NA能神经功能过强有关。慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失常或心肌梗塞4．黑色素瘤药物相互作用1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病药能对抗L-DOPA作用L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）HOHOCH2CCOOHCH3NHNH2•两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障→减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效HOHOOHHNNHOHONH2卡比多巴（Carbidopa）本药单用基本无药理作用，与L-DOPA合用疗效↑。与L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%。抑制DOPA脱羧酶↓抑制L-DOPA在外周的脱羧↓血L-DOPA↑↓脑组织L-DOPA↑↓脑组织DA↑附：苄丝肼（Denserazide）与卡比多巴相似复方制剂心宁美（L-dopa：卡比多巴＝10：1）美多巴（L-dopa：苄丝肼＝2：1）联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）②促DA释放--金刚烷胺（Amantadine）抗帕金森病作用特点：疗效：L-DOPA，抗胆碱药起效快，用药数天达最大疗效，但不持久，连用6~8周后疗效↓与L-DOPA合用有协同惊厥、癫痫者禁用②促DA释放（金刚烷胺）金刚烷胺（Amantadine）促进纹状体未变性的DA能N释放DA抑制N末梢对DA的摄取直接激动DA受体阻断胆碱受体（较弱）③激动DA受体溴隐亭（Bromocriptine）为半合成的麦角生物碱抗帕金森：激动黑质纹状体通路的DA受体，疗效与L-DOPA相似↓催乳素及生长激素释放：用于回乳、治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等