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神经精神性红斑狼疮(neuropsychiatriclupuserythematosus,NPLE)南京鼓楼医院免疫科王红神经精神性狼疮是中枢或周围神经系统的弥漫性或局灶性或混合性损害的后果，也被称为狼疮性脑病或狼疮性周围神经病。这些病症有些是SLE本身引起的，有些则继发于如尿毒症、感染、高血压、药物等原因。神经精神性狼疮的发病率从7.3—71%不等，一般大宗病例报告发病率较低。系统性红斑狼疮的神经精神症状多在发病1年内出现，以精神症状为首发症状的不足5%。神经精神性狼疮的病理神经精神性狼疮的病理最多见的显微镜下改变为出血，梗死，脑内感染，伴发血管病变，包括血管透明性变，血管周围炎症及内皮增生，血管炎少见。神经精神性狼疮的病因及发病机制１遗传学及基因学目前已有较多关于狼疮基因的研究，但是神经精神狼疮的易感基因尚不十分明确。谢尚葵等［２］发现人类白细胞抗原ＨＬＡ－ＤＲ２组等位基因：ＤＲＢ１＊１５０１与神经精神症状正相关，与阳性狼疮细胞负相关，但是通过何种途径致病尚不清楚。神经精神性狼疮的病因及发病机制１遗传学及基因学在以往回顾性的研究中发现ＳＬＥ患者血浆同型半胱氨酸的水平升高，高Ｈｃｙ会直接损害动脉血管壁内皮细胞，刺激淋巴细胞和单核巨噬细胞氧化应激，参与动脉粥样硬化的发病，与动脉血栓形成有关。导致Ｈｃｙ代谢异常最常见的基因缺陷是一种５，１０－亚甲基四氢叶酸还原酶的基因突变。Ａｆｅｌｔｒａ等的研究发现该基因在ＳＬＥ和非ＳＬＥ的癫痫病人中都有不同程度的纯合子／杂合子的变异，而且与ＳＬＥ神经症状的癫痫发作有关，在种族分布中以高加索人最常见。神经精神性狼疮的病因及发病机制２神经特异性抗体目前普遍认为，ＮＰＳＬＥ发生机制主要是直接／间接的多种免疫机制作用的结果。ＮＰＳＬＥ患者体内存在着以神经组织作为靶抗原的自身抗体，如抗神经元细胞膜、胞质和胞核抗体，抗灰、白质抗体等，它们可局部产生（如鞘内分泌）或通过削弱病变的血脑屏障进入中枢。这些特异性自身抗体结合于神经细胞，促进分泌细胞因子，继发炎症反应，可能导致广泛的神经组织受损（包括神经元和轴索），与临床上ＮＰＳＬＥ的“弥漫型”有密切关系。神经精神性狼疮的病因及发病机制３抗磷脂抗体与血栓形成抗磷脂抗体（ａＰＬ）并非直接与心磷脂结合，而是必须在磷脂结合蛋白β２－糖蛋白存在的情况下才能与心磷脂结合。ａＰＬ及抗β２－ＧＰ１抗体介导相关的血栓引起中小血管病变，其中脑动脉缺血性损害发生率仅次于常见的深静脉血栓，包括脑梗死、短暂性脑缺血、心源性栓塞。一般认为ａＰＬ与“局灶型”病变有关。抗磷脂抗体综合征（ＡＰＳ）表现在神经系统方面的症候群近年受到高度认识。如：脑血管疾病、舞蹈病／全身狂跃症、癜痫发作、头痛、认知功能损害等等。神经精神性狼疮的病因及发病机制４免疫复合物和细胞因子参与神经系统的免疫损伤近年来发现ＮＰＳＬＥ患者ＣＳＦ中存在免疫复合物和补体成分Ｃ４明显降低，Ｃ５ｂ是鞘内补体系统激活的指标，补体系统的激活迅速促发一系列反应，包括白细胞趋化、促进吞噬作用、使平滑肌和毛细血管通透性增加。神经精神性狼疮的病因及发病机制５ＳＬＥ特征性的小血管炎症中枢不同部位（皮层、脑干、脊髓）和外周神经的小血管病变包括血管结构破坏、类纤维素性或透明变性伴坏死，合并有小血管增殖性改变伴有闭塞等。推测小血管炎症通过以下途径引起神经病变.神经精神性狼疮的病因及发病机制５．１小血管炎导致ＳＬＥ的单／多颅神经病变：颅神经病变有累及动眼、外展、面神经，三叉神经核性损伤等。多组报道证实，颅内小血管炎、终末小血管的阻塞，是颅神经病变的重要原因之一。神经精神性狼疮的病因及发病机制５．２小血管炎致血脑屏障的破坏：血脑屏障的基本构成包括毛细血管内皮细胞、基膜和星形胶质细胞的足突，其通透性的改变与“弥漫性的中枢狼疮病变”密切相关，ＳＬＥ基本的病理累及小动脉和毛细血管，炎症过程中免疫复合物形成，细胞因子ＩＬ－１、肿瘤坏死因子释放激活内皮细胞，以及抗内皮细胞抗体的作用等病理过程都可能增加血脑屏障的通透性，为神经元抗体进入脑实质提供便利神经精神性狼疮的病因及发病机制５．３小血管炎致ＳＬＥ周围神经病变:ＳＬＥ的周围神经系统病变的发病机制以小血管的免疫损害为主，网状血管结构虽然保证了周围神经丰富的血液供应，但弥散性小血管病变仍可引起缺血性周围神经损伤，脱髓鞘及轴索变性，患者有肢体麻木刺痛感，腕、足下垂。肌电图符合周围神经病变，多见纤颤波.神经精神性狼疮的临床表现一、精神障碍1．精神病样反应：是指病人的现实感受到损害，因而不能完成日常生活中最基本的要求，主要为思维障碍，如产生幻觉、妄想、被控制感、被洞悉感等精神分裂症样的症状。2．器质性脑病综合征：主要指意识障碍、定向力障碍、注意力涣散或减退、记忆差、智能缺损、不能计算等，有时可伴异常行为，如冲动、伤人、自伤、缄默、木僵等。3．情感障碍和神经症反应：包括躁狂、抑郁以及癔症、强迫症、焦虑症、疑病症和神经衰弱。神经精神性狼疮的临床表现二、神经系统损害1．癫痫：癫痫是神经精神性狼疮最常见的表现，发作类型多样，可以是大发作、小发作、精神运动性发作、局灶性发作或杰克森发作。癫痫发作的原因多数是由于大脑皮层小血管炎引起血管闭塞，或是小血管、蛛网膜下腔出血。也可继发由高血压、尿毒症、脑水肿或颅内压增高引起。癫痫可以发作在先，也可在病程中出现。癫病发作后数天至1个月内大多数病人死亡，所以是系统性红斑狼疮终末期的表现，也是SLE病人的主要死因之一。神经精神性狼疮的临床表现2．脑血管病：可表现为偏瘫、偏轻瘫、偏身感觉减退、视野缺损、失语等。血小板减低可引起颅内或脑内出血，是由于狼疮性脑部小血管炎造成血管闭塞、血管破裂出血引起,而高血压、尿毒症本身也可造成高血压脑病、脑水肿或脑出血。3．脑神经麻痹：可能是供应脑神经的小血管发生血管炎所致，常在疾病活动期发生。多数脑神经均可受累，以运动性脑神经为主，如第Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ对，感觉神经性脑神经偶见，如Ⅱ、Ⅴ。可表现有复视、眼球震颤、上睑下垂、三叉神经痛、面肌无力、眩晕、吞咽困难、视力减退、视野缺损、面部感觉减退等。神经精神性狼疮的临床表现4．颅内压增高：无菌性脑膜炎是SLE常见的神经系统合并症之一。免疫复合物沉积于脑内小血管而使血管通透性增加，导致脑水肿、颅内压增高。除眼底视乳头水肿外，无其他体征，脑脊液检查仅压力增高。5．周围神经病：多为多发性单周围神经病，少数为多发性神经炎。周围神经分布区感觉减退或消失、肌萎缩、无力、腕或足下垂等。症状对称或不对称。神经精神性狼疮的临床表现6．横贯性脊髓炎：SLE合并脊髓损害少见，由于脊髓血管炎，导致脊髓缺血性杯死、软化。胸段受累多见，表现为双下肢无力，受损水平以下感觉减退或消失，甚至截瘫。本病预后很差，多继发性感染而死亡。7．运动障碍：为小血管炎致小脑和（或）基底节病变，引起小脑性共济失调、舞蹈指划样运动。偏侧投掷症等。8．头痛：常见。临床表现因人而异，紧张性或肌收缩性头痛、偏头痛样头痛较多。神经精神性狼疮的诊断神经精神性狼疮的诊断如系统性红斑狼疮已明确诊断则不难，若以神经精神症状为首发较难明确诊断。神经精神症状多出现在系统性红斑狼疮的疾病活动期，需全面检查评估狼疮活动性。一些特殊检查结果，如血清中抗神经元抗体、抗神经丝抗体、抗核糖体P蛋白抗体和抗磷脂抗体阳性。脑脊液中压力增高，细胞数、蛋白、免疫复合物和IgG增加，葡萄糖与C4降低，抗神经元抗体水平升高，均有助于神经精神性狼疮的诊断。脑电图检查对癫痫发作和局灶性病变有诊断意义。影象学检查可以发现脑部结构性病变，如梗死、出血和脑萎缩。影像学诊断CT：CT检查发现NPSLE皮质萎缩发生率为27%-71%，CT还可检出基底节及侧脑室钙化及硬膜下积液、大脑内出血、脑水肿等，还可排除脑脓肿。MRI：可发现NPSLE的梗死及灰白质密度增加，对发现局灶的缺损性病变较为敏感。T2信号提示在弥漫性病变中有脑水肿的改变。APS中75%患者MRI表现异常，T2加权像，许多病人显示有室周和皮层下白质信号增强的小点状损害，即小梗死。MRI也是诊断横断性脊髓炎的依据。影像学诊断MRI对脑水肿、梗死及出血的诊断较CT更敏感，应尽可能用MRI代替CT。SPECT：敏感性较高，可发现大的局限缺损以及无症状的低灌注，而低灌注常见于有头痛、认知功能受损的病人。可用于分辨弥漫性或局灶性NPSLE。神经精神性狼疮的治疗治疗策略：对症治疗、抗凝治疗、免疫抑制神经精神性狼疮的治疗①轻症患者：可使用非甾类消炎止痛药减轻头痛、偏头痛；对焦虑、抑郁症患者，可选用三环抗抑郁药或氟西汀等进行对症治疗。神经精神性狼疮的治疗②癫痫的治疗：虽然抗癫痫药可能引起药物性狼疮，但对已确诊的SLE，并不会加重病情，相反，具有治疗作用。对有脑血管疾病，脑电图有永久改变的患者需进行长期的抗癫痫治疗。部分发作的患者用卡马西平、苯妥英钠，大发作者用丙戊酸钠、莫三嗪等神经精神性狼疮的治疗③重症患者：主张甲强龙500-1000mg静滴，连用三天，再用强的松维持，无效者加用环磷酰胺，或可以甲氨喋磷加地塞米松鞘内注射。神经精神性狼疮的治疗④抗凝治疗：研究发现，抗磷脂抗体与舞蹈病、横贯性脊髓炎、TIA等表现有关，aPL滴度和血浆中持续时间对抗凝治疗方案的制定有指导意义。临床研究发现，以往对aPL阳性患者进行激素、免疫抑制剂治疗，效果往往不佳，而抗凝治疗对这部分人群有良好的治疗效果，低分子肝素和华法林的疗效在许多临床研究中得到了肯定。神经精神性狼疮的治疗干细胞移植：对重症、危及生命的NPSLE经CTX治疗效果欠佳时，可采用大剂量化疗联合自体干细胞移植能使临床症状缓解、抗体水平下降、补体水平上升、恢复T细胞受体数目、减少激素用量。谢谢！