药物化学实验讲义

药物化学实验讲义前言药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编写的，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。本实验教材是在药化教研室教学经验的集体总结并结合其他兄弟院校的实验素材下编写而成的，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，进一步修正提高。2005年10月目录实验室基本知识……………………………………………………3实验一苯妥英钠的合成…………………………………………6实验二扑热息痛的合成…………………………………………9实验三ThePreparationofAcetylsalicylicAcid………………11实验四苯乐来的合成……………………………………………13实验五盐酸普鲁卡因的合成……………………………………16实验六磺胺醋酰钠的合成………………………………………20实验七美沙拉秦的合成…………………………………………22实验室基本知识一、实验室安全药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。(一)眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。(二)预防火灾有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。在实验室内禁止吸烟。实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。(三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理1.割伤遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医疗部门进行处理。2．烫伤因火焰或因触及灼热物体所致的小范围的轻度烫伤、烧伤，可通过立即将受伤部位浸入冷水或冰水中约5min以减轻疼痛。重度的大范围的烫伤或烧伤应立即去医疗部门进行救治。3．化学试剂灼伤对于不同的化学试剂灼伤，处理方法不一样。(1)酸立即用大量水冲洗，再用3％一5％碳酸氢钠溶液淋洗，最后水洗10—15min。严重者将灼伤部位拭干包扎好，到医院治疗。(2)碱立即用大量水冲洗，再用2％醋酸溶液25％醋酸溶液或1％硼酸溶液淋洗，以中和碱，最后再水洗10—15min。(3)有机物用酒精擦洗可以除去大部分有机物。然后再用肥皂和温水洗涤即可。如果皮肤被酸等有机物灼伤，将灼伤处浸在水中至少3h，然后请医生处置。二、化学药品使用中注意的事项易燃的有机溶剂(特别是低沸点易燃溶剂)在室温时有较大的蒸气压，当空气中混杂易燃有机溶剂的蒸气达到某一极限时，遇有明火会即发生燃烧爆炸。而且有机溶剂蒸气都较空气的密度大，会沿着桌面或地面飘移至较远处，或沉积在低洼处。因此，在实验室中用剩的火柴梗切勿乱丢，以免引起火灾。也不要将易燃溶剂倒入废物缸中，更不能用开口容器盛放易燃溶剂。三、废品的销毁碎玻璃和其他锐角的废物不要丢人废纸篓或类似的盛器中，应该使用专门的废物箱。不要把任何用剩的试剂倒回到试剂瓶中，因为其一会对试剂造成污染，影响其他人的实验；其二由于操作疏忽导致错误引入异物，有时会发生剧烈的化学反应甚至会引起爆炸。危险的废品，如会放出毒气或能够自燃的废品(活性镍、磷、碱金属等)，决不能丢弃在废物箱或水槽中。不稳定的化学品和不溶于水或与水不混溶的溶液也禁止倒入下水道。应将它们分类集中后处理。对倒掉后能与水混溶，或能被水分解或腐蚀性液体，必须用大量的水冲洗。金属钾或钠的残渣应分批小量地加到大量的醇中予以分解(操作时须戴防护目镜)。四、实验的预习、记录和报告在实验前，对所做的实验应充分做好预习工作。预习工作包括反应的原理，可能发生的副反应、反应机制、实验操作的原理和方法，产物提纯的原理和方法，注意事项及实验中可能出现的危险及处置办法，应给出详细的报告。同时还要了解反应中化学试剂的化学计量学用量，对化学试剂和溶剂的理化常数等要记录在案，以便查询。做好实验记录和实验报告是每一个科研人员必备的基本素质。实验记录应记在专门的实验记录本上，实验记录应有连续的页码。所有观察到的现象、实验时间、原始数据、操作和后处理方法、步骤均应及时、准确、详细地记录在实验记录本上，并签名，以保证实验记录的完整性、连续性和原始性。常见实验报告的格式实验题目实验人：实验日期：天气：室温：一、实验目的二、反应原理三、可能发生的副反应四、化学试剂规格及用量五、实验操作及实验现象六、收率计算和结果讨论实验一苯妥英钠的合成(SynthesisofPhenytoinSodium)苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠（Sodium5,5-diphenylhydantoinate）,又名大伦丁钠(Dilantinsodium)化学结构式为：C15H11O2N2Na本品为白色粉末，无嗅、味苦。微有吸湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳析出苯妥英。本品在水中易溶，水溶液呈碱性反应，溶液常因一部分被水解而变浑浊。，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。一、目的要求1．学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B1及氰化钠为催化剂进行反应的实验方法。2．学习有害气体的排出方法。3.学习二苯羟乙酸重排反应机理。4.掌握用硝酸氧化的实验方法。二、实验原理1.安息香缩合反应（安息香的制备）2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）NHNOONaH5C6H5C6CHOVitB1orNaCNOOHHNO3OOOOH4.成盐反应（苯妥英钠的制备）三、实验方法（一）安息香的制备（盐酸硫胺催化）1.原料规格及用量配比名称规格用量摩尔数摩尔比苯甲醛CPd1.050bp179.9℃20ml0.2盐酸硫胺原料药3.5g氢氧化钠CP10ml2.操作在lOOml三口瓶中加入3．5g盐酸硫胺(Vit.B1)和8ml水，溶解后加入95％乙醇30ml。搅拌下滴加2mol/LNaOH溶液10m1。再取新蒸苯甲醛20ml，加入上述反应瓶中。水浴加热至70℃左右反应1.5h。冷却，抽滤，用少量冷水洗涤。干燥后得粗品。测定熔点，计算收率。mp136—l37℃注：也可采用室温放置的方法制备安息香，即将上述原料依次加入到lOOml三角瓶中，室温放置有结晶析出，抽滤，用冷水洗涤。于燥后得粗品。测定熔点，计算收率。(二)二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备1.主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比安息香自制8.5g0.041硝酸(65%-68%)CPd1.40bp122℃25ml0.379.252.操作取8.5g粗制的安息香和25ml硝酸(65％-68％)置于lOOml圆底烧瓶中，安装冷凝器和气体连续OO1.H2NCONH2/NaOH2.HClNHOOH5C6H5C6NHNHNOONaH5C6H5C6NHOOHH5C6H5C6NOH2NaOH吸收装置[1]，低压加热并搅拌，逐渐升高温度，直至二氧化氮逸去(约1.5—2h)。反应完毕，在搅拌下趁热将反应液倒入盛有150ml冷水的烧杯中，充分搅拌，直至油状物呈黄色固体全部析出。抽滤，结晶用水充分洗涤至中性，干燥，得粗品。用四氯化碳重结晶(1:2),也可用乙醇重结晶(1:25)，mp．94—96℃。（三）苯妥英的制备1.主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比二苯乙二酮自制8g0.031尿素CP3g0.051.6615%氢氧化钠CP25ml乙醇95％40ml2.操作在装有搅拌及球型冷凝器的250ml圆底瓶中，投入二苯乙二酮8g，尿素3g，15％NaOH25ml，95％乙醇40ml，开动搅拌，加热回流反应60min。反应完毕，反应液倾入到250mL水中，加入1g醋酸钠，搅拌后放置1.5h,抽滤。滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀。滤液用15％盐酸调至pH6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。Mp.295-299℃(四)苯妥英钠（成盐）的制备与精制将与苯妥英粗品等摩尔的氢氧化钠[2]（先用少量蒸馏水将固体氢氧化钠溶解）置100mL烧杯中后加入苯妥英粗品，水浴加热至40℃，使其溶解，加活性碳少许，在60℃下搅拌加热5min，趁热抽滤，在蒸发皿中将滤液浓缩至原体积的三分之一。冷却后析出结晶，抽滤。沉淀用少量冷的95％乙醇－乙醚（1:1）混合液洗涤[3]，抽干，得苯妥英钠，真空干燥，称重，计算收率。注释[1].硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生大量的二氧化氮气体，应用气体连续吸收装置，避免逸至室内影响健康。[2].制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。[3].苯妥英钠可溶于水及乙醇，洗涤时要少用溶剂，洗涤后要尽量抽干。四、预习1.安息香缩合反应的原理？2.在苯妥英的制备中，加入醋酸钠的作用是什麽？3.熟悉操作过程。五、思考题1．制备二苯乙二酮时，为什么要控制反应温度使其逐渐升高?2．制备苯妥英为什么在碱性条件下进行?实验二扑热息痛的合成(SynthesisofParacetamol)扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名N-(4-羟基苯基)-乙酰胺[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又称醋氨酚(Acetaminophen)化学结构本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。2.掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。二、实验原理扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得。但醋酐的价格较贵，生产成本较高。本实验采用冰醋酸为酰化剂。三、实验方法OHNHCH3OOHNHCH3OOHNH2+CH3COOH+OH21.主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比对氨基酚CP10.9g0.11冰醋酸CPd251.045bp117-118℃14ml0.242.42.操作100ml圆底烧瓶中加入10.9g对氨基酚，14ml冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冷水浴冷却。将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流15min，然后逐渐升高温度，当温度计读数达到90℃左右时，支管即有液体流出。维持温度在90℃—100℃之间反应约0．5h，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入40ml冰水中[1]，有白色固体析出。冷却后抽滤。于100ml锥形瓶中加入粗品，每克粗品用5ml纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量的1％－2％活性炭和0.5g亚硫酸钠[2]，脱色lOmin，趁热过滤，冷却，析出结晶，抽滤。干燥后得扑热息痛9-11g。mp168℃—172℃注释[1]反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁