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制药宝典之药化实验查缺补漏1.1版11制药药化实验复习资料整理：11制药1班阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成一、实验目的1.通过本实验，掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质2.熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作3.进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法4.了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别二、实验原理COOHOH+Ac2OH+COOHOCCH3O在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间可以发生缩合反应，生成少量的聚合物：COOHOHH+COOCOOCOOO另一个主要副产物是水杨酸本身，这是由于乙酰化反应不完全或由于阿司匹林在分离步骤中发生分解造成的。它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被出去。三、实验内容（1）酯化在500ml的锥形瓶中，加入水杨酸10.0g，醋酐25.0ml；然后用滴管加入5滴浓硫酸，缓缓地旋摇锥形瓶，使水杨酸溶解。将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至85~90℃，维持温度10min。然后将锥形瓶从热源上取下，使其慢慢冷却至室温。在冷却过程中，阿司匹林渐渐从溶液中析出。在冷到室温，结晶形成后，加入水250ml；并将该溶液放入冰浴中冷却。待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。（2）初步精制将阿司匹林粗品放在150ml烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液125ml。搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出，嘶嘶声停止)。有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗涤。另取150ml烧杯一只，放入浓盐酸17.5ml和水50ml，将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌。阿司匹林从溶液中析出。将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体，用冷水洗涤，抽紧压干固体，得阿司匹林粗品，mp.135~136℃。（3）精制将所得的阿司匹林放入25ml锥形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯（不超过15ml），在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，冷却至室温，或用冰浴冷却，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品，称重、测熔点。mp.135~136℃。（4）鉴别试验1.取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁一滴，即呈紫色2.取本品0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。每一发奋努力的背后，必有加倍的赏赐。四、思考题1、在阿司匹林的合成过程中，要加入少量的浓硫酸，其作用是什么？出浓硫酸外，是否可以用其他酸代替？答：浓硫酸的作用是催化剂，可以用其他酸代替。2、产生聚合物是合成中的主要副产物，生成的原理是什么？出聚合物外，是否还会有其他可能的副产物？答：在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子间可发生缩合反应。本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯和聚合物。3、药典中规定，成品阿司匹林中药检测水杨酸的量，为什么？本实验中采用什么方法来测定水杨酸？试简述其基本原理。答：阿司匹林容易分解为水杨酸和乙酸，测阿司匹林中水杨酸的量就是为了测出阿司匹林的分解率利用水杨酸的酚羟基与FeCl3发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL水的试管中，加入1～2滴1%FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。磺胺醋酰钠的合成一、实验目的1.通过本实验，掌握磺胺类药物一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的。2.通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。二、实验原理NH2SO2NH2(CH3CO)2ONaOHpH12-13+NH2SO2NCOCH3NapH7-8NH2SO2NHCOCH3NH2SO2NCOCH3NaHClpH4-5NaOH三、实验内容（1）磺胺醋酰的制备在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250mL三颈瓶中，加入磺胺17.2g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6mL，77%氢氧化钠12.5mL（首先，滴加醋酐3.6mL，77%氢氧化钠2.5mL；随后，每次间隔5min，每次2ml，将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替滴加到反应瓶中）。加料期间反应温度维持在50~55℃，pH控制在12-13。加料完毕，继续保持此温度反应30min。然后，将反应液倾入250mL烧杯中，加水20mL稀释。用浓盐酸调pH至7，于冷浴中，放置1-2h，冷却析出固体。抽滤固体，用适量（5mL）冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至4~5，滤取沉淀压干。沉淀用3倍量（3mL/g）10%盐酸溶解，放置30min，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色，抽滤。滤液用40%氢氧化钠调pH至5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干，红外灯下干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若熔点不合格，可用热水（1:5）精制。-2-每一发奋努力的背后，必有加倍的赏赐。（2）磺胺醋酰钠的制备将以上所得磺胺醋酰投入50mL烧杯中，滴加少量水润湿（5ml）。于水浴上加热至90℃，滴40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7-8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯放冷析出结晶，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠。四、注意事项（1）本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验结果，保持反应液昀佳碱度是反应成功的关键之一。（2）滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的，每滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。（3）反应中保持反应液pH在12~13之间很重要，否则收率将会降低。（4）在pH7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。（5）在pH4~5析出的固体是产物。（6）在本实验中，溶液中pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。（7）加入水的量以使磺胺醋酰略湿即可。0.5ml较难掌握，可适当多加入一些（1ml左右），在析晶时再蒸发去一些水分。（8）趁热过滤，漏斗应先预热。若滤液放置后较难析出结晶，可置电炉上略加热，使其挥发去一些水分，再冷却析晶。五、思考题1、磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。①酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水②自动氧化反应本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。③芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。④与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱.⑤铜盐反应磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。2、酰化液处理的过程中，pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。在10%盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。3、反应过程中，调节pH在12~13是非常重要的。若碱性过强，其结果是什么？若碱性过弱，其结果是什么？为什么？答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来，所以反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少。-3-每一发奋努力的背后，必有加倍的赏赐。盐酸普鲁卡因的合成一、实验目的1.通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；2.掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；3.掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。二、实验原理O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl二甲苯20%浓盐酸三、实验内容(一)对硝基苯甲酸β一二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三颈瓶中（附注1)投入对硝基苯甲酸（20.0g）、β一二乙胺基乙醇(14.7g,d=0.87)、二甲苯(150ml)及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6h（附注2）。撤去油浴，稍冷，倒入250ml锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3％盐酸140mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，用布氏漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4)，滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。(二)对氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500ml三颈瓶中，搅拌下用20％氢氧化钠调pH至4.0-4.2，充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉（附注1）。反应温度自动上升（附注2），注意控制温度不要使其超过70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕，于40-45℃保温反应2h。抽滤，滤渣以少量的水洗两次，滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠溶液至pH8.0-8.5，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量的水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6（附注3）。加少量活性炭，于50-60℃保温10min后抽滤，滤渣以少量水洗一次，将滤液冷却至10℃以下，用20％氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止(pH为9.5-10.5)。过滤，抽干，得普鲁卡因，供下一步成盐用。(三)盐酸普鲁卡因的制备（1）成盐将一上步所得普鲁卡因置于小烧杯中（附注1),慢慢滴加浓盐酸至Ph5.5（附注2),加热至60℃，加精制食盐至饱和。升温至60℃,加入适量保险粉（附注3),再加热至65-70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得普鲁卡因粗品。（2）精制-4-每一发奋努力的背后，必有加倍的赏赐。-5-将上步粗品置洁净的小烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解，加入适量的保险粉，于70℃保温反应10min，趁热过滤，滤液自然冷却。当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，在红外灯下千燥得盐酸普鲁卡因成品，产量8-10g,mp,153-157℃，总收率为24.5%-30.7%（以对硝基苯甲酸计）。四、注意事项1.羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。2.考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6h，若延长反应时间，收率尚可提高。3.也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。4.对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。5.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉47g，加水100mL，浓盐酸0.7mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。6.该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe(OH)2，接着变成棕色Fe(OH)3，然后转变成棕黑色的Fe3O4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。7.除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后