乳腺癌靶向治疗中国医学科学院肿瘤医院徐兵河乳腺癌现状妇女常见的恶性肿瘤之一我国发病率明显上升Epidemiologyofcancer020040060080010001200ThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervixuteriOesophagusBladderNon-Hodgkin’slymphomaOralcavityLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMaleFemale12001000800600400200ParkinDetal.EurJCancer2001;37(Suppl8):S4-66Worldwidein2000IncidenceMortality乳腺癌的主要治疗方法手术治疗放射治疗内科治疗-化学治疗-内分泌治疗-生物治疗TargetsforanticancertherapyGeneraltargetSpecifictargetAgentorapproachSignaltransductionGrowthfactorreceptorsHER1(EGFR)HER2Bcr-AblRasRafTarcevaTM,IressaTMHerceptin®GlivecTMFarnesyltransferaseinhibitorsAntisenseoligonucleotidesAngiogenesisandmetastasisVEGFR2VEGFMatrixmetalloproteinasesIntegrinsSU5416rhuMAb(AvastinTM)NeovastatTMVitaxinTMTumoursuppressorgenep53p16GenetherapyGenetherapyCellcyclecontrolCyclin-dependentkinasesFlavopiridolKeyfactorsfortreatmentchoosingTumourbiologyPatientcharacteristicsPriortherapyEfficacySafetyBiologydrivestreatmentchoicesinmetastaticbreastcancer(MBC)LocalDistantrelapseNegativePositiveER/PgRHER2NegativePositiveBone/softtissueVisceral乳腺癌治疗的里程碑1980s蒽环类用于治疗乳腺癌1990s紫杉类用于治疗乳腺癌1976辅助化疗1880乳房切除术1981保乳治疗1990s前哨淋巴结活检1896卵巢切除术1938性激素依赖性1971发现ER1978FDA批准三苯氧胺治疗乳腺癌1987发现HER2的作用1998FDA批准Xeloda/Herceptin®治疗乳腺癌1980s发现TP酶的作用病人特点影响治疗决定病人的偏爱一般状况年龄病史合并症糖尿病,心脏、肾、肝功能既往治疗无病间期肿瘤负荷部位MBC的治疗选择细胞毒药物•蒽环类•紫杉类•卡培他滨•长春瑞滨•吉西他滨新的激素药物•三苯氧胺•芳香化酶抑制剂•Fulvestrant•LHRH拮抗剂生物治疗•曲妥株单抗•吉菲替尼,Erlotinib,Tipifarnib;信号传导抑制剂•Bevacizumab,血管生成抑制剂双磷酸盐类支持与姑息治疗优先考虑的药物希罗达长春瑞滨蒽环类紫杉类吉西他滨复发与转移性乳腺癌优先考虑的化疗方案:NCCN®指引优先考虑的联合方案XT(希罗达/多西紫杉醇)CAF/FACFECACECATCMFAdaptedfromNCCN®PracticeGuidelinesinOncology2004;v.1希罗达HER2-阴性MBC一线化疗方案的选择蒽环类紫杉类希罗达/多西紫杉醇(XT)希罗达循证医学资料其它CMF?希罗达单药一、二线治疗转移性乳腺癌临床试验一.希罗达对照CMF方案治疗转移性乳腺癌多中心随机II期临床试验O’ShaughnessyJetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:103a(Abst398)希罗达对比CMF:方案设计95例女性,年龄平均55岁除内分泌治疗外,未接受过化疗药物治疗分两组分别接受希罗达或CMF治疗希罗达:2,500mg/m2/天分2次服用,连续14天,休7天CMF:CTX600mg/m2MTX40mg/m25-FU600mg/m2,每21天重复O’ShaughnessyJetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:103a(Abst398)希罗达(n=61)CMF(n=32)客观有效率(%)3016完全缓解率(%)50中位生存期(月)21.617.2TTP(天)13294希罗达对比CMF:临床结果O’ShaughnessyJetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:103a(Abst398)希罗达对比CMF:安全性小结希罗达与CMF化疗引起的恶心、呕吐、口炎等症状均较轻,耐受性良好腹泻、手足综合症在希罗达组较多见(3度,分别8%,8%),但均可控制白细胞减少、脱发在CMF组较多见,(3/4度,分别41%,19%)O’ShaughnessyJetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:103a(Abst398)为老年性乳腺癌患者提供了一个高效,安全,方便的口服化疗药物二.希罗达对照紫杉醇治疗蒽环类耐药MBC随机临床试验O’ReillySMetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:163a(Abst627)42例蒽环类耐药MBC患者随机分成2组希罗达(2,500mg/m2/天,分2次口服,连续14天,21天为1周期)紫杉醇(175mg/m2d1,21天为1周期)希罗达对比紫杉醇临床试验O’ReillySMetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:163a(Abst627)®希罗达(n=22)泰素(n=19)有效率(%)3626完全缓解率(%)140中位缓解期(天)288288中位TTP(天)9295希罗达对比紫杉醇临床试验O’ReillySMetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:163a(Abst627)希罗达的常见不良反应为胃肠道反应(呕吐、腹泻)、手足综合症紫杉醇的常见不良反应为脱发、感觉异常、中性白细胞减少症希罗达对比紫杉醇临床试验O’ReillySMetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:163a(Abst627)希罗达®对经紫杉类治疗过的MBC的疗效总结1BlumJLetal.JClinOncol1999;17:485–932BlumJLetal.Cancer2001;92:1759–683UpdatedfromThuss-PatiencePCetal.ProcAmSocClinOncol2001;20:66b(Abst2012)病例数CR/PR(%)疾病控制率(%)中位缓解时间(月)中位TTP(月)中位生存期(月)n=162120637.93.012.6n=74226578.33.212.2n=136315627.43.310.4经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期678910111213多西紫杉醇(紫杉醇治疗过的病例)(n=46)Valeroetal.1998每周长春瑞宾(n=40)Zeleketal.1999大剂量长春瑞宾/G-CSF(n=40)Livingstonetal.1997希罗达(n=136)Thuss-Patienceetal.2001希罗达(n=74)Blumetal.2001希罗达(n=162)Blumetal.1999中位生存期(月)吉西他滨(n=23)Smorenburgetal.2000希罗达联合化疗一、二线治疗转移性乳腺癌临床试验希罗达®联合治疗的原理对转移性乳腺癌(MBC)病人单药疗效获得认可安全性好,骨髓抑制的发生率低某些细胞毒药物可上调TP活性,有协同作用在不同的联合方案中有可能替代持续输注5-FU,使化疗方案更为有效,安全和方便副作用不叠加肿瘤移植物内TP活性的上调05101520mg/kg)对照紫杉醇100多西紫杉醇15长春新碱1.5长春花碱3长春地辛5丝裂霉素C5阿霉素7.5顺铂10对照氨甲喋呤50环磷酰胺200TP活性(unit/mg蛋白)吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用IshitsukaH.InvestNewDrugs2000;18:343–54一.希罗达®联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌的III期多中心临床试验O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希罗达®+多西紫杉醇:III期研究设计随机分组(3周为一治疗周期)希罗达1,250mg/m2一天两次1–14天多西紫杉醇75mg/m2,第1天多西紫杉醇100mg/m2,第1天经6周治疗后病情稳定或有疗效的病人维持原治疗,直到疾病进展或出现无法接受的毒副反应时为止O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希罗达®+多西紫杉醇:病人基本情况O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)KPS=Karnofsky体能状态希罗达®/多西紫杉醇(n=255)多西紫杉醇(n=256)年龄(岁):中位数,范围52(26-79)51(25-75)KPS(%):中位数,范围90(70-100)90(70-100)ER/PR(%)阳性/阴性/未知39/32/2942/28/30转移部位(%)淋巴结/肝47/4549/48骨/肺42/3746/39希罗达®+多西紫杉醇:治疗前的化疗O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)此前治疗希罗达®/多西紫杉醇(n=255)(%)多西紫杉醇(n=256)(%)蒽环类100100烷化剂93925-FU7774紫杉醇109研究性治疗(%)35314853一线二线三线1715希罗达®+多西紫杉醇:总有效率希罗达®/多西紫杉醇(n=255)多西紫杉醇(n=256)有效率(%)4230p=0.00695%CI35-4824-36病情稳定(%)384495%CI32-4438-51O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希罗达®+多西紫杉醇:缓解时间时间(月)1.00.80.60.40.20希罗达/多西紫杉醇7.2多西紫杉醇6.9估计概率05101520256.97.2中位数(月)O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希罗达®+多西紫杉醇:疾病进展时间4.26.1危险系数=0.643(0.536–0.770)秩和检验p=0.0001平均值(CI)6.1(5.4–6.5)4.2(3.4–4.5)希罗达®/多西紫杉醇多西紫杉醇1.00.80.60.40.20估计概率0510152025时间(月)O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希罗达®+多西紫杉醇:中位生存期*1.00.80.60.40.20.0估计概率02468101214161820222426时间(月)平均值(CI)希罗达®/多西紫杉醇14.5(12.3–16.3)多西紫杉醇11.5(9.8–12.7)11.514.5危险系数=0.775秩和检验p=0.0126*最短随访时间为15个月(每4月更新