药品创新及开发管理

药品创新及开发管理全球药业危机,尤其是美国新型药业国成长超越欧美新型药业国基数低,成长空间大仿制药留下的后遗症ResearchDevelopment生产销售市场战略支付系统医疗服务患者ResearchDevelopmentAPI生产销售市场战略支付系统医疗服务患者支付系统仿制为主国家研发为主国家从制造到创造,必须提高自身研发管理能力此课目的•介绍药品创新及开发的过程及特点•分享管理药品创新及开发过程中的体会•探讨中国在创新药品和开发管理上的挑战IV期创新药研发的总过程III期II期I期0期基础生物实验室质量管理规范(GLP)临床开发临床试验质量管理规范(GCP)临床前研究化学合成注册,上市继续开发临床前开发研发1/32/3研发经费寻找生物靶点化合物合成,优化创新药研发各过程的特点继续观测确证药效,安全毒理,药理动力学验证性*探索性*适用性初探患者安全有效剂量初探人体安全剂量反复性大分子不是药!注册,上市Sheiner,JCP,1997创新药研发的特点以患者所需,临床价值为导向成千上万患者10,000患者动物毒理,动力学寻找,核实靶点合成,优化化合物500患者100健康人I期II期III期IV期探索性少,接近现实,产品风险小,患者群大,影响大假设多,未知数多,探索性强,产品风险大Source:ThePharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)2005Profile分子数量减少投资高(10亿美元)周期长(15-20年)创新药研发各过程的特点投资风险患者风险美国默克公司股票十年趋势图2004年9月撤回上市药品Vioxx2006年10月暂停MK-0577一期临床90年代后欧美出现药物研发危机Source:PriceWaterhouseCoopers;Pharma2020欧美研发危机促使企业改变思路•注重早期开发:引起生物标记(Biomarker),定量药理学等新学科的兴旺•注重产品安全:科学性地分析开发过程中及上市后的安全信号-引起生物信息(Bioinformatics)的蓬勃•注重个体获益“PersonalizedMedicine”–引起诊断行业重视•注重上市后产品维护:强调长期终点,大量患者,接近现实状态的用药结果(OutcomeResearch)•III期临床国际化•尝试新研发模式:外向型管理(外包,收购),高校合作.•全面投资规划:“每个分子都是药”•注重有效性研究:大量开发分子生物学,基因/基因组学•注重分子动力学研究(吸收,代谢)•注重关键III期临床的严格性•注重企业内部管理:研发团队精英化,专业化80,90年代2000研究发现前期开发临床开发生产市场营销和销售小型创业企业,大专院校合作和联盟项目管理人员毒理CROCSOCMO数据管理CROCRO=合同研发组织CMO=合同生产企业CSO=合同销售组织外向型管理:推动更多参与者加入药代CRO临床监管CRO欧美药业危机给中国带来机会回报费用如:辉瑞中国研发中心–单功能专业团队,参与全球开发如:罗氏开发中国中心–整合全套功能的开发团队,专注中国市场PharmaDevelopmentCenter-China质量,培训临床监察政策法规临床科学,临床药理安全科学项目协调统计,数据管理项目组将新药开发中所需的知识整合,系统管理,决策过程及开发理念带进中国罗氏药品开发中国中心–2007成立此课目的•介绍药品创新及开发的过程及特点•分享管理药品创新及开发过程中的体会–立项–风险管理–人员团队–质量管理•探讨中国在创新药品和开发管理上的挑战企业立项基于对经济回报的估算寻找生物靶点化合物合成,优化继续观测确证药效,安全毒理,药理动力学初探患者安全有效剂量初探人体安全剂量以”患者所需,临床价值”为导向回报=单价X用药量(人数X每人用药量),NPV•常见病:用药量↑,单价•疑难病,罕见病:用药量,单价↑不同的医保制度决定了高价药在中国的用药量,影响回报,影响立项的决心疾病的种族差异–慢性已肝CriteriaUSA,EUAsiaTransmissionAdultPerinatalPerinatal≥AdultVirusgenotype-(predominant)AB,CHIVco-infection5-10%20-30%CirrhosisrisklowerHepatocellularcarcinomariskgreaterInterferonalpha2bseroconversionofHbeAg&HbsAgABCDJHepatol48:355,2008&NEJM359:1486-500,2008WesternAsianEfficacy–NSCLC•EGFRMutations–Allpatients–Adenocarcinoma–Non-smokers•Efficacyresponse–Erlotinib–Gefitinib7%13%35%10%5.5moMST31%47%56%28%9.5moMSTToxicity(grade3-4)–Carboplatin+paclitaxel•Neutropenia•Febrileneutropenia–Cisplatin+vinorelbine•Neutropenia•Febrileneutropenia6-65%0-4%37-83%1-22%88%16%88%18%MedianSurvivalTimeBrJCancer99:1757-62,2008疾病的种族差异–非小细胞肺癌制定产品特征:将“临床价值”具体化•患者需求特征,如:紧迫性,病人量•疾病发生机制,特点•现有用药机制,临床特点•临床及基础研究的进展理想的产品特征(TPP)策略首选或二选作用机制有选择性的靶点差异特征在于有效,安全,耐药性,便易?针对患者群哪些患者?给药计划途径和频率(每天,每月等)有效性相等效应或更好效应终点临床终点还是生化标记安全性相似还是更安全根据:•中国患者需求?•发病机理?•现用药?•临床诊断?IIa2009201120142016一期申报批准2017III期三期结果III期III期IIbTPP转化成开发整体计划和决策点CP,non-CriticalCP,non-CriticalCP,non-Criticalrel.BAstudiesCP,non-Criticalnon-Criticalnon-Criticalnon-Critical首次多剂首次单剂重要试验non-Critical非关键性,“说明书语言”决定性试验二期三期EIH=EntryIntoHuman：首次人体研究SAD=SingleAscendingDose：单剂量递增MAD=MultipleAscendingDose：多剂量递增PoC=ProofofConcept：理念验证CP(critical)=关键临床药理CPnonCritical=非关键临床药理CP,non-CriticalCP,non-Critical启动前期重要试验研发数据显现达不到TPP时,可取消开发计划管理开发•必须遵循科学,客观,真实诚性(vs.短视的成功,出名,钱)•必须有次序,有选择,有目的,有准备•充分认识早期开发与晚期开发的不同•必须积累好一定的财力资本和人力资源:平衡质量-速度-投资•必须把握好风险:方案设计及执行-如安全性有问题,投资风险与临床风险一致;如有效性有问题,投资风险,企业买单.-决策点应基于对风险的预测企业,监管(sFDA,卫生局),社会,媒体,等监管临床风险药物自身风险程度研究目的药代和安全性安全性和初步有效性确认有效和安全性广泛患者安全性I期II期III期上市后风险考虑安全性安全性和有效性安全性和有效性安全性疗效的确切性安全性认识常见的，近期的安全性事件罕见的，远期的安全性事件分子/细胞生物学家，生物化学家，免疫学家，基本药理学家，药物合成化学家，分析化学家，毒理学家，药代动力学家，配方化学家，过程化学家，结晶学专家，代谢专家;质保/质控专家，生物分析师，临床药代动力学家，临床药理学家，计量药理学家，数据管理人员，编程人员，生物标志物专家，转换医学专家,临床科学专家，统计学家，临床安全性科学家，流行病学家，法规注策专家;临床运作专家;项目管理专家，药物遗传学家，药物流行病学家,市场营销专家等研发人员及团队构建-多专业学科,融会贯通,以团队形式决策-每个学科的参与度及影响力随开发阶段不同而改变寻找生物靶点化合物合成,优化继续观测确证药效,安全毒理,药理动力学初探患者安全有效剂量初探人体安全剂量开发管理=人员管理,体系管理开发中心质量临床运作政策法规临床科学安全科学项目管理数据管理与统计项目组体系管理中的质控体系质量保证质量控制持续改进对于问题、质疑和不依从的管理改进机制•人员培训•数据流程•管理系统•质控系统临床监察数据管理依从性检查内在稽查CRF数据管理依从性管理稽查员/调查生物统计临床专家/安全性专家/临床药理学家CRF质量保证质量控制临床运作管理试验方案执行过程的企业内部质控临床监察员•研究者•研究护士•试验领头人•医院管理•公众意识•伦理委员会•数据和安全监测委员会企业外的质量控制需其他努力被认证基地=质量基地质量•是人员素质的体现•是系统完整度的体现•是一种企业文化•需要领导支持•需要专业人员支持•需要资金支持•需要所有管理人员的支持-研发以化学家为主导*-历史不长,经验不足,系统性认识尚未形成-基础研究与临床脱节,许多交叉科学尚未进入高等院校-研发团队稳定性有待提高-缺乏系统、严格、全面的质控体系*-急需有专业基础,有研发经验的管理人员中国在创新药品和开发管理上的挑战*参考2009CDE举办的创新药研讨会-管理层面理解支持(尤其医院管理层)-加强司法力度-全方位教育,宣传,鼓励药物研发•如何抓住机会,严谨立项•如何识别风险,降低风险,提高效率,保证质量•如何尽快提高专业知识培训和人材数量,加强团队合作挑战自己-观察,分析,判断,预测,应急,综合思维与协调,知识更新管理决策者的挑战IV期III期II期I期0期寻找生物靶点寻找化合物