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《药物分析》课程教案章节名称第八章芳酸及其酯类药物分析学时数3教学目的及基本要求1.了解本类药物的结构特征和理化性质。2.掌握本类药物的鉴别反应。3.掌握本类药物特殊杂质检查方法。4.掌握本类药物含量测定方法。教学重点典型药物分类与理化性质。本类药物的鉴别试验。本类药物的特殊杂质检查。本类药物的含量测定。教学重点内容第八章芳酸及其酯类药物的分析结构共性:既具有苯环，又有羧基。主要分类：游离羧酸及其盐或酯:羧基与苯环直接相连其他芳酸及其酯类药物：酸性基团为磺酸基或羧基不与苯环直接相连。一、水杨酸类(一)典型药物(二)主要理化性质水杨酸类药物如水杨酸，阿司匹林、对氨基水杨酸钠、双水杨酯和贝诺酯等均为固体，具有一定的熔点。分子结构中的苯环和特征官能团均具有紫外和红外特征吸收光谱。第一节典型药物分类与理化性质水杨酸类溶解性：钠盐易溶于水，游离芳酸及其酯类在水中微溶或几乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。酸性：水杨酸结构中的羟基位于苯甲酸的邻位，不仅对羧基有邻位效应，羟基中的氢还能与羧基中碳氧双键的氧形成分子内氢键更增强羧基中氧氢键的极性，使酸性增强。水杨酸的酸性(pKa2．95)比苯甲酸(pKa4．26)强，阿司匹林为水杨酸乙酰化物，酸性(pKa3．49)较水杨酸要弱些，但比苯甲酸的酸性强。二、苯甲酸类（一）典型药物(二)主要理化性质本类药物均为固体，具有一定的熔点。分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。苯甲酸钠溶于水，其它药物在水中微溶或几乎不溶，苯甲酸、羟苯乙酯易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中略溶、微溶或难溶，但均溶于氢氧化钠溶液。三、其他芳酸类（一）典型药物(二)主要理化性质氯贝丁酯为无色或黄色的澄清油状液体，有特臭，味初辛辣后变甜；在乙醇、丙酮、氯仿、乙醚等有机溶剂中易溶，在水中几乎不溶。相对密度为1.138—1.144；折光率为1.500～1.505。分子结构中具有酯键，易水解，可用于定量。布洛芬为固体，具有一定熔点。在乙醇、乙醚、丙酮、氯仿中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。第二节鉴别试验一、与铁盐的反应1、水杨酸及其盐在中性或弱酸性条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合物。反应适宜的pH值为4～6，在强酸性溶液中配位化合物分解。本反应极为灵敏，只需取稀溶液进行试验；如取样量大，产生颜色过深时，可加水稀释后观察。与铁盐的反应2．苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。3．丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH约5.0—6.0水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄色沉淀：二、水解反应1．阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，再加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。沉淀物于100℃—105℃干燥后，熔点为156℃—161℃。2．双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后，加稀盐酸，即生成白色水杨酸沉淀；分离后，沉淀用水洗涤，并于100℃～105℃干燥，其熔点约为158℃。该沉淀在醋酸铵试液中又可溶解。3．氯贝丁酯分子中具有酯结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫色异羟肟酸铁。4．羟苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后，加硝酸汞试液，放置后逐渐生成沉淀，上清液呈红色。三、硫酸化反应1．苯甲酸盐加硫酸后，加热，不炭化，在试管内壁凝成苯甲酸白色升华物。2．含硫的药物与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，而显硫酸盐反应。三、分解反应四、紫外光谱鉴别一般只有2—3个较宽的吸收带五、红外光谱特征对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）合成工艺（二）检查1、溶液澄清度检查碳酸钠试液中不溶物。检查对象：未反应完全的酚类，副反应产生的苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯2．水杨酸(重点)生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解均可产生水杨酸检查原理：水杨酸结构中有酚羟基，可与高铁盐反应呈紫堇色，方法灵敏，可检出1ug水杨酸。检查方法取本品0.1g，加乙醇1m1溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液[取盐酸溶液(9→100)1m1，加硫酸铁铵指示液2ml，再加水适量使成100m1]1ml，摇匀；30s内如显色，与对照液(精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀；精密量取1ml，加乙醇1ml，水48ml，与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀)比较，不得更深。其限量为0.1％。通常，制剂不再检查原料药物项下的有关杂质药典规定阿司匹林片和阿司匹林肠溶片均按上述比色法原理和类同的方法控制杂质水杨酸的限量，限量分别为0．3％和1．5％。而阿司匹林栓中游离水杨酸的检查采用高效液相色谱法，其限量为1．0％。3、易炭化物二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查重点介绍双相滴定法和反相离子对色谱法(二)双相滴定法原理：对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，而间氨基酚易溶于乙醚，使二者分离后，在乙醚中加入适量的水，用盐酸滴定液(0.02mol/L)滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转溶于水相中。方法：取本品，研细，称取3.0g，置50ml烧杯中，加入用熔融氯化钙脱水的乙醚25ml，用玻璃棒搅拌1min，将乙醚溶液滤人分液漏斗中，不溶物再用脱水的乙醚提取2次，每次25ml，乙醚液滤人同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴，振摇后，用盐酸滴定液(0.02mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正，消耗盐酸滴定液(0.02mol/L)不得超过0.30ml。(三)高效液相色谱法USP(24)采用离子对高效液相色谱法检查间氨基酚的限量。色谱条件填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C18，10um)，色谱柱为250mm×4.6mm；流动相：为磷酸二氢钠液(0.05mol/L)－磷酸氢二钠液(0.05mol/L)－甲醇(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)；检测波长为254nm；流速约1.5ml/min。系统适用性试验取对照品溶液重复进样6次，间氨基酚峰与内标磺胺峰的分离度应大于2.5；相对标准偏差不宜大于7％(按间氨基酚峰与内标峰的响应值之比计)。反相离子对色谱是分离有机离子的有效方法，离子对试剂和其他添加剂的选用规则:①样品中含有－COOH，-SO3H、-OH基团时，选用的离子对试剂应是带正电荷的有机铵盐，以此增加样品阴离子在反相色谱中的保留值，选用的流动相一般都为甲醇/水；②除了加人离子对试剂外，还要加入磷酸盐或其他缓冲液，以控制流动相的酸度，同时使这些酸性官能团获得解离；③样品中含有－NH2，－NH－基团或其他阳离子时，选用的离子对试剂应是烷基磺酸盐或硫酸盐；④样品中同时含有－NH2，－COOH，－SO3H等不同性质的基团时，则规则①②或③选用的离子对试剂和添加剂都合理。优点：可调整色谱保留行为，从而提高样品保留值的重现性和色谱峰的对称性。第四节含量测定(一)直接滴定法（阿司匹林原料药的测定方法）基于本类药物中游离羧基的酸性，可采用碱滴定液直接滴定。如阿司匹林(分子量=180.16)含量测定的反应原理为：方法：取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1m1的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O6。注意事项为了防止阿司匹林酯结构在滴定时水解，致使测定结果偏高，故不用水为溶剂，而用中性乙醇溶液溶解样品进行滴定。本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故指示剂选用在碱性区变色的酚酞。滴定时应在不断轻微振摇下稍快地进行，以防止局部碱度过大而促使其水解。供试品中所含水杨酸超过规定限度时，不宜用直接滴定法测定。(二)水解后剩余滴定法(三)两步滴定法（阿司匹林片的测定方法）二、双相滴定法（重点讲述方法）在水相中加入与水不相混溶的有机溶剂，并置于分液漏斗中进行滴定反应，将滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取人有机溶剂层中，减少苯甲酸在水中的浓度，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。三、高效液相色谱法（举例比较阿司匹林胶囊和阿司匹林栓的色谱条件和样品处理技术）阿司匹林栓剂的含量测定色谱条件填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为甲醇-1％二乙胺水溶液-冰醋酸(40：60：4)，检测波长为280nm，内标物质为咖啡因。供试品溶液的制备取本品5粒，精密称定，置小烧杯中，在40℃～50℃水浴上微温熔融，在不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.15g)置50ml量瓶中，精密加入内标溶液5m1和乙醇适量，在40℃—50℃水浴中充分振摇使供试品溶解，用乙醇稀释至刻度，置水浴中冷却1h，取出迅速滤过，精密量取2m1，置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，备用。