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验证管理2013年11月刘慧芳内容提要：一、校准与验证的概念校准☞验证☞校准－－在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。目的主要是确定测量器具的示值误差♥验证－－证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。♥GMP（2010年版）对上述“验证”概念进行了重新定义，其中证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动，叫验证；证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动，叫确认。GSP（2012年版）没有对校准和验证下具体定义。二、校准与验证的目的校准与验证的目的就是以真实数据证实库房设施、设备、操作规程（或方法）、监测系统达到标准和预定目标。三、校准与验证的作用药品经营企业实施校准和验证，具有以下三个方面的作用：保证和提高了工作质量和产品质量；保证了库房设施、设备、产品、程序制度、存储或运输温湿度自动监测系统处于最佳状态；有利于消除隐患，降低质量风险。四、验证的要点确定哪些变量是重要的变量，以及这些变量的合格范围，进而是这些变量的连续控制。只有这样，才能保证药品在“已验证过的”储存或运输过程中的质量。验证范围：•冷库•冷藏运输车辆•冷藏箱•保温箱•冷藏储运温湿度监测系统验证目的：确认相关设施设备及系统能符合规定的设计标准和要求能安全、有效地正常运行和使用确保冷藏、冷冻药品在储存、运输过程中的质量安全验证类型：使用前验证（设施设备或监测系统新投入使用前或改造后）定期验证（不超过1年）停用时间超过规定时限的验证。验证文件：验证方案报告评价偏差处理预防措施等。验证实施•验证应当按照预先确定和批准的方案实施•验证报告应当经过审核和批准•应当确保所有验证数据的真实、完整、有效、可追溯，验证文件应当存档。•应当根据验证确定的参数及条件，正确、合理使用相关设施设备及监测系统。•可与具备相应能力的第三方机构共同实施验证工作，但企业应当确保验证实施的全过程符合《GSP》要求。验证职责：质量负责人，负责验证工作的监督、指导、协调与审批质量管理部，负责组织仓储、运输等部门共同实施验证工作质量管理、仓储、运输等负责验证方案标准的操作执行验证工具：温度传感器经过法定计量机构校准、误差±0.5℃验证计划：按照质量管理体系文件的规定，按年度制定验证计划，根据计划确定的范围、日程、项目，实施验证工作。验证计划内容：1．简介：对待验证的系统或设备进行描述，概述被验证系统或设备的验证计划内容。3．目的：阐述系统或设备要达到的要求，如符合GSP要求、设备的材质、结构、功能等应达到的标准。4．验证的有关人员及职责5．验证内容：分别介绍进行设计、安装、运行、性能确认时所需进行的试验/调试或检查6．验证进度计划（验证对象名称、验证项目、实施时间、完成时间、责任人等）7．附录，如相关文件（系统或设备操作规程等）、表格等。验证方案：验证方案根据每一项验证工作的具体内容及要求分别制定包括验证的概述、实施人员、对象、目标、测试项目、验证设备及监测系统描述、测点布置、时间控制、数据采集要求，以及实施验证的相关基础条件验证方案需经企业质量负责人审核并批准后，方可实施。☞验证方案一般由质量管理员起草，由相关技术负责人和质量管理部负责人初审，必要时应组织有关职能部门会审，最后，由企业质量负责人审批。验证标准：需制定实施验证的标准和验证操作规程在验证过程中，根据验证数据分析，对设施设备运行或使用中可能存在的不符合要求的状况、监测系统参数设定的不合理情况等偏差，进行调整和纠正处理，使相关设施设备及监测系统能够符合规定的要求。根据验证结果对可能存在的影响药品质量安全的风险，制定有效的预防措施。验证报告：验证完成后，需出具验证报告，内容包括：验证项目名称验证概述（验证对象、目的）验证日期验证过程（采集的数据汇总、各测试项目数据分析图表、验证现场实景照片、偏差情况等）验证实施人员验证结果（各测试项目结果分析、验证结果总体评价）最终结论验证报告应由起草人签名和日期，需经过质量负责人审核和批准。验证项目：企业应当根据验证的内容及目的，确定相应的验证项目。（一）冷库验证的项目至少包括：1.温度分布特性的测试与分析（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；2.温控设备运行参数及使用状况测试（确认设备合理有效）；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认（监测设备安装在温度相对最差点）；4.开门作业对库房温度分布及药品储存的影响（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，库房保温性能及变化趋势分析（各种状态下设备的最短保温时长）；6.对本地区的高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估（确认设备合理有效）；7.在新建库房初次使用前或改造后重新使用前，进行空载及满载验证（确认设备合理有效）；8.年度定期验证时，进行满载验证（确认设备合理有效）。（二）冷藏车验证的项目至少包括：1.车厢内温度分布特性的测试与分析（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；2.温控设施运行参数及使用状况测试（确认设备合理有效）；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认（监测设备安装在温度相对最差点）；4.开门作业对车厢温度分布及变化的影响（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，车厢保温性能及变化趋势分析（各种状态下设备的最短保温时长）；6.对本地区高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估（确认设备合理有效）；7.在冷藏车初次使用前或改造后重新使用前，进行空载及满载验证（确认设备合理有效）；8.年度定期验证时，进行满载验证（确认设备合理有效）。（三）冷藏箱或保温箱验证的项目至少包括：1.箱内温度分布特性的测试与分析，分析箱体内温度变化及趋势（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；2.蓄冷剂配备使用的条件测试（确认保温箱的冷媒配备方法）；3.温度自动监测设备放置位置确认（监测设备安装在温度相对最差点）；4.开箱作业对箱内温度分布及变化的影响（确定适宜药品存放的安全位置及区域）；5.高温或低温等极端外部环境条件下的保温效果评估（各种状态下设备的最短保温时长）；6.运输最长时限验证（确认设备合理有效）。（四）监测系统验证的项目至少包括：1.采集、传送、记录数据以及报警功能的确认（确定安全及应急性能）2.监测设备的测量范围和准确度确认（确认设备合理有效）；3.测点终端安装数量及位置确认（监测设备安装在温度相对最差点）；4.监测系统与温度调控设施无联动状态的独立安全运行性能确认（确认设备合理有效）；5.系统在断电、计算机关机状态下的应急性能确认（确认设备合理有效）；6.防止用户修改、删除、反向导入数据等功能确认（确认安全有效）。验证测点布置：应当根据验证对象及项目，合理设置验证测点。（一）在被验证设施设备内一次性同步布点，确保各测点采集数据的同步、有效。（二）在被验证设施设备内，进行均匀性布点、特殊项目及特殊位置专门布点。（三）每个库房中均匀性布点数量不得少于9个，仓间各角及中心位置均需布置测点，每两个测点的水平间距不得大于5米，垂直间距不得超过2米。（四）库房每个作业出入口及风机出风口至少布置5个测点，库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少布置3个测点。（五）每个冷藏车箱体内测点数量不得少于9个，每增加20立方米增加9个测点，不足20立方米的按20立方米计算。（六）每个冷藏箱或保温箱的测点数量不得少于5个。验证时间：冷库:数据有效持续采集时间不得少于48小时；冷藏车:数据有效持续采集时间不得少于5小时；冷藏箱或保温箱：按照最长的配送时间连续采集数据；验证数据采集的间隔时间：不得大于5分钟。一、有关验证术语1．预确认（Prequalification），即设计确认（DesignQualification,PQ），通常是指对待订购设备技术指标适应性的审查及对供应厂商的选定。2．安装确认（Installation,Qualification,IQ），主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。3．运行确认（Qperational,Qualification,OQ），为证明设备达到设计要求并进行的运行试验。4．性能确认（PQ），通常是指通过模拟试验，对验证对象（如设备、系统等）性能方面的确认。5．验证方案，为实施验证而制定的一套包括待验证科目（如系统、设备或工艺）、目的、范围、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。6.使用前验证，相关库房、设施设备及监测系统在新投入使用前或改造后需进行的验证，包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。7.同步验证，指在系统等常规运行的同时进行的验证。也就是从活动进行过程中获得的数据作为分析和评价的依据，以证明系统或活动达到预计要求的活动。8.回顾验证，系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明程序、生产过程、设备、物料、活动或系统达到预期要求的行为。9.再验证，指工艺、程序、系统、设备经过验证并在使用一个阶段以后，以及某些要素发生改变时所进行的验证。目的在于证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。10.空载实验：没有任何负荷的运行性能确认，针对新设备及重新使用前。11.满载实验：满负荷（70%以上），最接近正常状态，针对定期验证。一、实施验证的一般程序制订验证方案实施验证方案编制验证报告验证计划提出验证要求建立验证组织提出验证项目审批验证方案审批验证报告发放验证证书验证文件归档三、验证文件标识编码1．应与本企业文件编码系统相一致，应注意以下原则：（1）系统性。统一分类、编码。（2）准确性。文件应与编码一一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废。（3）可追踪性。保证可随时调出文件和查询文件变更的历史。（4）稳定性。编码一旦确定，不得随意变动。2.制定验证文件的程序：起草审核批准实施三、验证文件标识编码2.制定验证文件的程序：（1）起草，起草人员通常是验证组的成员（一般为质量管理员负责起草），对验证文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准等。（2）审核：审核人员通常是专业技术人员，着重在验证的可行性，对验证内容和结论审核，确保文件准确可靠；对验证报告和验证小结中的建议与结论进行认可。（3）批准：质量负责人负责审批，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GSP标准的要求。（4）验证实施：验证实施人员的记录与签字，为是验证文件的组成部分，验证文件均应签注姓名和日期，最后，验证文件应归档。一、冷库组成库体（地面、保温材料、保温库板）制冷机组（压缩机、冷凝器、制冷剂）蒸发器（排管、冷风机）控制系统—冷库性能的核心报警系统—异常情况告知温度监测系统--电力及数据独立冷库的温度要求从＋2℃～＋8℃范围内保存药品，制冷控制系统需采用全自动微电脑电气控制技术，具备温湿度自动监测、显示、调控、记录及24小时连续监控功能，当检测到温湿度达到所设定的上下限、断电等不正常状态状态时，医药冷库设备便出现声光告警二、冷库验证程序设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ•前期质量控制的关键环节-承建商的遴选-设计目标一致-符合预期要求•确认符合安装要求-说明书、施工图纸完整性-紧固件牢靠性-安装与图纸一致性-水、电供应符合标准•确认冷库系统空载试运行是否符合标准性能确认PQ•模拟实际使用情况，判断能否满足使用要求各项报警功能-温度分布三、冷库验证内容1.温控设备运行参数（空载）温控设备使用状况测试（满载）确认制冷机组启停温度点的合理性确认制冷机组正常运行能保持冷库的温度需模拟正常工作开关门应用：确认温控设备的性能与冷库的匹配三、冷库验证内容2.温度分布（空载、满载）冷库正常运行状态下的各区域温度，与药品温区对应找出超温范围，禁止储存药品需模拟正常工作开关门应