新型糖尿病治疗药物的研究进展-毛黎静

88CentralSouthPharmacy.January2017,Vol.15No.1　中南药学2017年1月第15卷第1期新型糖尿病治疗药物的研究进展毛黎静1，安春红2，张贝娜2，舒茂2*（1.江苏九旭药业有限公司，江苏　徐州　221200；2. 重庆理工大学，重庆　400054）摘要：糖尿病是以高血糖为特征的一种慢性代谢疾病，持续高血糖和代谢紊乱会损害全身组织器官的功能。随着对糖尿病的进一步研究，发现了一些新作用靶点，如胰二肽基肽酶-4、高血糖素样肽-1受体、G蛋白偶联受体119、11β-羟基固醇脱氢酶1、腺苷酸活化蛋白激酶、钠-葡萄糖同向转运体-2抑制剂等。本文总结糖尿病治疗的各个靶点的机制和研究进展，对新型抗糖尿病药物进行综述。关键词：新型抗糖尿病药物；药物治疗；2型糖尿病中图分类号：R977.15　　　　文献标识码：A　　　　文章编号：1672-2981(2017)01-0088-04doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2017.01.022DevelopmentofnewdrugindiabetestreatmentMAOLi-jing1,ANChun-hong2,ZHANGBei-na2,SHUMao2*(1.JiangsuJiuxuPharmaceuticalCo.,Ltd,XuzhouJiangsu221200;2.ChongqingUniversityofTechnology,Chongqing400054)Abstract:Diabetesmellitus,achronicmetabolicdiseaseischaracterizedbyhighbloodglucose,andsustainedhy-perglycemiaandmetabolicdisorder,whichcandamagebodytissuesandorgansfunction.Withfurtherresearchondiabetes,alotofnewtargets,suchaspancreaticenzymedipeptidylpeptidase-4,glucagon-likepeptide-1receptor,Gproteincoupledreceptorbody119,11β-hydroxysteroiddehydrogenase1,AMP-activatedproteinkinase,sodi-um-glucosesymporter-2inhibitorshavebeenfound.Wesummarizedthemechanismofnewanti-diabeticdrugsinthispaper.Keyword:newdrugforantidiabetes;drugtreatment;type2diabetesmellitus基金项目：国家自然基金（No.31170747）作者简介：毛黎静，女，本科，副研究员，主要从事药物研发，Tel：[phone]，E-mail：[e-mail]　*通讯作者：舒茂，男，博士，副教授，主要分子设计与活性评价，Tel：[phone]，E-mail：[e-mail]　　糖尿病（diabetesmellitus，DM）是以高血糖为特征的代谢紊乱疾病，由胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用障碍所致。其中，2种主要类型为1型DM（type1diabetesmellitus，T1DM）和2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）。T1DM为胰岛素依赖型，患者必须使用胰岛素进行治疗，并且终身使用。T2DM主要发病机制涉及胰岛B细胞功能障碍和外周胰岛素抵抗，是DM主要类型。目前，随着人们生活水平和环境的变化，DM患者的人数逐年递增，预计到2025年达到3亿人[1]。　　目前，研究表明胰岛B细胞受损是T2DM发病机制的核心，胰岛B细胞的数量经历了从代偿性增多到失代偿，直至数量减少和功能衰竭的过程[2]。T2DM人的胰岛B细胞以每年5%的速率减少，大约10到12年时间，50%的胰岛B细胞的功能丧失[3]。因此许多研究者进行胰岛B细胞的抑制凋亡或促进生成的研究，但仍然没有得到很好的方法来恢复或改善胰岛B细胞的功能。发现并分离出脂肪细胞中多种生物活性分子，包括生长因子、细胞因子、炎性蛋白等，其中大多数对胰岛素信号具有负性调节作用[4]。这说明肥胖与DM的发生、发展有一定的联系，因此，全面认识脂肪组织的内分泌功能及其作用机制，对肥胖和DM研究有很大的帮助。另外，内脏中的脂肪组织的巨噬细胞会分泌大量炎症因子，如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6[5]。DM炎症学说认为：T2DM是一种炎症介导的反应，炎症在T2DM的发病机制中起重要作用[6]。Shen等[7]研究表明，肠道微生物群在肥胖、肥胖伴随的炎症和胰岛素抵抗的发展中扮演重要的角色；Sommer等[8]也同样认为，肠道微生物群可以调节宿主的免疫系统，影响寄主发育和生理学，包括器官的发育和形态、宿主的代谢。潜在的寄主-微生物的相互作用的分子机制仍是未知的，但最近的研究已经开始确定跨物种的稳态肠道微生物与宿主之间调节的关键信号转导通路。最后，肠道内分泌的多种激素，也参与糖代谢调控，如高血糖素样肽-1（GLP-1）具有抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛素分泌、延迟胃排空和抑制细胞凋亡等功能[9]。此外，胆汁酸也是重要的多功能信号分子，与糖代谢调控、炎症、肝脏再生和肝癌的发生都有一定的联系[10]。所以，肠道分泌的激素紊乱或微生物菌群89中南药学2017年1月第15卷第1期　CentralSouthPharmacy.January2017,Vol.15No.1失调是DM发生的因素之一。另外，胰岛素受体通路异常，也是引起DM的因素。还有，葡萄糖代谢及能量代谢过程中的受体及信号分子，如腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、GLUT-4、葡萄糖激酶（GK）的异常，也与DM相关。这也说明了DM发病机制的复杂性，与药物研发的挑战性。　　目前，治疗T2DM药物主要有胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂和-葡萄糖苷酶抑制剂等，但常存在不同程度的不良反应，如心血管不良反应、体重增加、肝毒性和低血糖等。因此，开发DM治疗新靶点药物，降低传统药物的不良反应是今后的研究方向。根据不同作用机制和靶点，对治疗DM的新型药物的研究进行简单介绍。1　新型抗糖尿病药物1.1　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂　　GLP-1是一种脑肠肽，由回肠内分泌细胞分泌，可以促进胰岛素分泌、抑制胃排空和减少肠蠕动，有利于控制血糖、减轻体重。肠激素分泌和活性受损，在T2DM高血糖的发展中起至关重要的作用。人体自身产生的GLP-1特别容易被体内的二肽基肽酶-4（DDP-4）降解，它的血糖半衰期不超过2min，所以必须持续静脉滴注或皮下注射。因此，研究方向集中在开发出GLP-1类似物，使其既保存GLP-1的抗DM效果，又能阻止降解。诺和诺德公司开发的GLP-1的长效类似物利拉鲁肽，已于2010年在美国和欧盟上市[11]；目前，使用的主要有以下几种药物：GLP-1类似物（利拉鲁肽）、GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）。利拉鲁肽结构类似人体天然GLP-1，并且降糖效果显著。艾塞那肽可显著降低餐后血糖水平，抑制餐后胰高血糖素升高，并可抑制体重及降低低血糖的发生率，不良反应是可导致急性胰腺炎。最近研究表明，GLP-1激动剂通过SIRT1促进小鼠白色脂肪组织棕色重构，这可能是减低体重的作用机制[12]。　　GLP-1类似物受体激动剂均为多肽，一般不能口服，因此研发非肽类GLP-1受体激动剂是DM药物的热点。随着逐渐发现一些非肽类GLP-1小分子受体激动剂，对未来GLP-1受体激动剂抗DM药物的研究有重要意义。1.2　二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂　　DDP-4是一种多功能跨膜糖基化蛋白，主要分布在肾脏[13]；DDP-4抑制剂的研发是由于它会降解GLP-1，使其不能发挥该有的作用。默克公司的DM治疗药物西他列汀是首个得到FDA批准的该类药物；目前，主要有维格列汀、磷酸西他列汀和沙格列汀作为已上市的DDP-4抑制剂；该类药物不存在低血糖不良反应，可作为单药治疗或联合其他降糖药治疗，是一种很有前途的治疗方法，尤其是针对患者的早期DM阶段和高血糖症[14]。但DPP-4与CD45和CXCR4间有相互作用，对其抑制是否对免疫系统产生影响还有待研究。目前，几个大型试验表明，与磺脲类相比有较低的心脏风险，因此适用于老年人和伴有心脏病的DM患者[15]。1.3　G蛋白偶联受体119（GPR119）激动剂　　GPR119和其他人类视紫红质孤立G蛋白偶联受体（GPCR）很少有序列同源性，是A型视紫红质GPCR，与腺苷（A1和A3）和大麻素受体是最近的同源染色体[16]。GPR119能调节胰岛素分泌和促进肠降血糖素GLP-1的释放。当激动GPR119后，G蛋白α亚基与β、γ亚基解离，并分别介导胞内cAMP含量升高和PKA的活化，引起一系列的级联反应，包括离子通道活性改变和胰岛素释放，且GPR119的促胰岛素分泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。此外，GPR119还可以促进GLP-1的释放，调节血糖平衡。另外，在瘦人体内GPR119是最早对十二指肠脂类进行转录应答的，这一应答在多不饱和脂肪酸摄入升高时减弱[17]。研究发现，全反式的维甲酸、油酰乙醇、溶血卵磷脂等均为GPR119的内源性配体[18]；其中，APD-597是GPR119小分子激动剂，正处于Ⅰ期临床研究。2007年Prosidion公司专利报道了一类GPR119小分子激动剂，其中PSN119-1化合物经试验证明能降低血糖和减少食物摄取；化合物PSN821经临床试验证明，能够有效降低血糖，减轻体重[19]。AstraZeneca公司开发的一系列化合物中，化合物23有较好的活性和溶解性[20]。虽然GPR119激动剂尚处于研究开发阶段，但其促进胰岛素、GIP和GLP-1释放，增加胰岛素敏感性的作用对DM治疗具有很好的前景。1.4　钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂　　SGLT-2是DM治疗的新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于胰岛B细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。研究人员最早发现的SGLT-2抑制剂是从天然植物中分离出来的根皮苷，但是其选择性差、易被根皮苷酶水解以及代谢不稳定研究受到限制。目前，全球许多医药公司和研发机构正在积极投入研究，未来会有更多的新型SGLT-2抑制剂进入临床研究。但是一些问题在临床研究中还需要解决，如长期服用是否会导致尿路感染或肾脏衰竭等不良反应；并且SGLT-2抑制剂可以通过血脑屏障，是否会产生中枢不良反应等[21]。2013年，美国食品药品管理局（FDA）批准canagliflozin（商品名Invokana）用于改善T2DM成人患者的血糖水平。最近研究表明，与西格列汀相比canagliflozin在血糖控制和体重减少方面效果更好[22]。1.5　11β-羟基固醇脱氢酶1（11β-HSD1）抑制剂　　研究发现，T2DM患者体内糖皮质激素（GC）存在过量表达现象，皮质醇浓度升高是导致糖耐量减低和DM发生的重要因素之一。11β-HSD1是一种烟酰胺嘌呤二核苷酸依赖的还原酶，在肝脏和脂肪组织中高度表达后，能够还原没有活性的皮质醇，从而提高局90CentralSouthPharmacy.January2017,Vol.15No.1　中南药学2017年1月第15卷第1期部组织的GC水平[23]。设计合成具有高选择性、高活性的11β-HSD1抑制剂是今后的研究方向，BVT.2733是11β-HSD1选择性抑制剂，可以降低肝脏PEPCK和血糖水平[24]；Andrews等[25]用非选择性11β-HSD1抑制剂生胃酮在正常男性和T2DM患者体内试验，发现其具有升高血压和降低血钾的作用。1.6　腺苷酸活化蛋白激酶