治疗糖尿病药物综述

糖尿病治疗药物综述现代医学认为，糖尿病是一组由于胰岛素绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身性疾病。临床早期可无症状，典型者有多饮、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候群，50～70岁为患病高峰。糖尿病一般分为胰岛素依赖型(Ⅰ型，IDDM)和非胰岛素依赖型(Ⅱ型，NIDDM)两类，其Ⅱ型糖尿病占80%以上。随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。1997年报告，1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，预测2025年将猛增至2.29亿，在数量急剧增加的糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占患者总数的95％以上。糖尿病若没有及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。常见并发症有急性感染、肺结核、动脉粥样硬化、肾和视网膜等微血管病变、神经病变等。据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%～40%的Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%的Ⅱ型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。糖尿病成为继心血管疾病、癌症之后发病率和死亡率最高的第三大疾病。鉴于糖尿病的巨大危害，寻找筛选治疗糖尿病及其并发症的有效药物已成为当今医药学界竞相研究的热点，现就这方面的研究进展综述如下。一、降糖药1Ⅰ型糖尿病的药物治疗Ⅰ型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛β细胞的异常反应，致使胰岛开始破坏至完全丧失功能。约5%的糖尿病为Ⅰ型。发病时，即把胰岛素给绝大部分的IDDM患者，以获得正常的血糖水平。目前临床应用的胰岛素有人胰岛素和动物胰岛素两种，胰岛素的给药方式目前最常用的是皮下注射。由于给药剂量准确性问题的困扰，喷射注射器、鼻吸剂、透皮吸收和直肠给药尚未成功。经吸入器的肺部给药和通过口服微囊给药正在积极研究中。植入式胰岛素泵、人工内分泌胰腺也正在研究中。目前正在利用生物遗传工程技术，通过DNA转染制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞，如果成功将可治愈Ⅰ型糖尿病。1．1速效胰岛素InsulinLispro由lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15min内注射，而老一代产品需在饭前30-60min给药。Novonordisk公司最近注册的天冬胰岛素（InsulinAspart）也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。1．2长效胰岛素普通长效胰岛素制剂皆为结晶悬液，结晶易吸引巨噬细胞并被其吞噬，导致胰岛素每天的作用变化较大。新长效胰岛素制剂注入机体后，在血流中与白蛋白结合，从而延长其活性。随着在血流及靶组织中与白蛋白再结合，进一步延长作用时间，但与胰岛素受体的亲和力远大于白蛋白。由于与白蛋白结合，防止了抗体的形成，不会被免疫系统当作异物，因此作用平稳［3］HMR公司最近获准注册其长效胰岛素类似物甘精胰岛素（InsulinGlargine）2000年上市,该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度，因此每天只需给药1次，保证在24h内持续释药而无峰值变化。Novonordisk公司开发的长效类似物nn304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将nn304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品novomix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。2Ⅱ型糖尿病的药物治疗Ⅱ型糖尿病少数是胰岛β细胞直接受损，使胰岛素分泌减少，多数是上述因素造成体内肌肉、肝、脂肪组织对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。目前临床治疗NIDDM的药物主要分为：磺脲类、双胍类、格列奈类、格列酮类、肾上腺受体激动剂等，具体分述如下：2.1磺脲类降糖药物此类药物在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙离子内流，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP水平升高，从而刺激胰岛素的释放；增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解减少，通过对靶细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖摄取增多。按其问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)和格列喹酮(糖适平)等。第二代有作用强、剂量小、副作用少、失效率低等特点，其中格列本脲作用最强，应注意降糖反应，老年患者应慎用。格列齐特作用温和，有减弱血小板聚集的作用，很少发生高胰岛素血症；有研究认为，该药还有抗氧化防止动脉硬化的作用，系目前应用较广泛的降糖药。格列喹酮因其代谢产物经肾脏排泄小于5%，故可较安全地用于肾功能不全患者。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病，都可以获得相同的全天血糖控制。2.2双胍类降糖药物此类药抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖原异生。双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和MerckKcaa已开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。虽然二甲双胍降糖作用比磺脲类的格列本脲和格列吡嗪差，但与磺脲类降糖药相比，无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效；对单纯饮食治疗无效者，单独用二甲双胍可降低其血糖浓度约20%，是超重型NIDDM的首选药。二甲双胍可单独用于单纯饮食控制不满意的轻、中度患者，也可与磺脲类合用，治疗单独用磺脲类控制不满意或远期效果不佳者；也可与胰岛素合用治疗IDDM患者，减少胰岛素用量。85%的患者对二甲双胍有良好的反应。由于二甲双胍以原型从尿中排出，所以肾功能损害、血肌酐大于120mmol/L及肝功能不全者禁用。2．3胰岛素促分泌剂：这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。瑞格列奈(repaglinide)为氯茴苯酸类药物，作用机制：结合于胰腺β-细胞，从而促进胰岛素分泌，但对营养不良的胰岛细胞均不能刺激胰岛素释放。作用特点：起效快，作用持续时间短，集中作用于餐后葡萄糖的负载，这是Ⅱ型糖尿病治疗中的一个重要因素。另外该药极少通过肾排泄，对于那些肾功能低下者，如老年人比较有利。用药方法：对于首次服用降糖药的患者，瑞格列奈的起始剂量为0.5mg，对已服用过降糖药的患者，剂量为每餐前1～2mg，用药次数由进餐次数决定［1］。本品大部分随胆汁排除，仅有6%经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆T1/2约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。那格列奈（nateglinide）早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成Ⅲ期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0.78h胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h），给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120mg.qid，饭前10min及睡前各1次。胰高血糖样肽-1AC2993胰高血糖样肽-1是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。Amylin公司的Ac2993已在美国申请临床。本品是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。Ⅰ期研究表明,它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径（舌下、肺、气管及鼻）均有活性。2．4胰岛素增敏剂：近年来研究表明，胰岛素抵抗在Ⅱ型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子TNF-α的产生有关。其受体目前已基本确定，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。曲格列酮（troglitazone）该药1996年经FDA批准，由sankyo公司和Glaxo-wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997年12月被英国MCA撤消，并于今年被FDA和日本撤消。罗格列酮（rosiglitazone）罗格列酮马来酸盐单独应用或与二甲双胍联合应用治疗Ⅱ型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%-15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第-个12月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg/d,血糖水平下降4.26mmol/l，而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。吡格列酮(pioglitazone)为胰岛素敏感性改善剂，亦叫胰岛素增敏剂，由噻唑烷二酮Thiazolidinedione)衍生而来。作用特点：以往的治疗糖尿病药物都是单纯增加胰岛素的用量，而该药是提高胰岛素的敏感性，从而改善对血糖的控制，这样很少或不发生低血糖危险，并可在并发症出现前安全地开始治疗。该药能明显增加外周组织葡萄糖的摄取，同时使血浆胰岛素水平下降，不增加体重，有利于血胆固醇和甘油三酯趋于正常。该药较适用于肥胖的糖尿病患者［2，3］。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似。其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格