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毒理学学科发展报告2010-2011（简本）一、引言毒理学是研究外源化学、物理及生物因素对生物体和环境生态系统的损害效应及其作用机制，以及预防、救治或改善措施的综合性学科。它具有多元与集成、学术研究与管理服务、基础与应用并重的学科特点。进入21世纪以来，毒理学已成为维护环境友好与生态平衡、保障人们生命安全与健康生活、促进经济可持续发展、推动社会文明进步的重要科技力量。二、本学科的发展概况毒理学与中医药学一样，在中国有着久远的发展历史。早在炎帝时代，就有“神农尝百草，一日而遇七十毒”的记载。我国现代毒理学是从20世纪50年代起步，90年代中期至今是我国毒理学的快速发展期。随着我国公共卫生体系的构建和完善、环境保护与生态平衡的维护，对毒理学科学技术的需求不断增加，也使毒理学学科发展面临更大的机遇。近年毒理学学科的发展，涌现出毒理基因组学、毒物代谢组学、毒代动力学、纳米毒理学等一批新的技术理论和分支学科，目前我国毒理学学科体系已基本形成。毒理学作为一门独立的学科，其内涵有三大领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。目前我国毒理学学科的分支体系日趋完善，并已发展和形成了许多分支学科，这些分支学科大体可从两个方面来进行划分：其一是从学科分支分类，包括生化与分子毒理、免疫毒理、生殖毒理、遗传毒理、环境与生态毒理、分析毒理、临床毒理、管理毒理等；其二是从研究或应用对象分类，如工业毒理、放射毒理、军事毒理、法医毒理、药物毒理、食品毒理、兽医药毒理、药物依赖毒理、纳米与新型材料毒理、生物毒素毒理、中毒与救治等。近几年来，我国毒理学科技实力快速增长，毒理学科研、教学和管理队伍规模不断扩大，高层次科技人才不断涌现。随着国家对毒理学领域科研投入的增加，我国毒理学科技创新能力得到大幅提升，一方面毒理学的基础研究水平和国际影响力稳步上升，另一方面包括环境污染物、各类生活日用产品中残留物的分析检测和安全性评价等毒理学应用性技术平台建设也得到快速发展。毒理学科技成果在外源环境污染物、工业与农业化学品、药品、食品、化妆品、健康相关产品、新型材料如纳米材料等的安全性评价和危险度管理诸多方面发挥了不可替代的作用。特别是近年来，毒理学知识和科学技术在核、化、生突发事件的应急处置和医学救治，在北京奥运会和上海世博会等重大社会公共活动的安全保障，在履行国际公约、禁毒，在处理日本遗留化学武器、集体中毒、环境污染等重大事件中，发挥了关键性作用。在未来涉及国家安全、经济发展战略、人类健康事业和社会和谐稳定等很多重大问题上，毒理学科技力量将会发挥更大的作用。三、近年来本学科的主要进展和成就（一）毒理学基础研究进展随着国家对毒理学领域科研投入的增长，我国毒理学基础研究水平不断提升，在国际学术刊物发表论文数量逐年攀升，年发表SCI论文已接近400篇，并且学术论文质量也在不断提高，国际影响力逐渐扩大。1.靶器官毒性机理近年来，在对一些重要工业毒物、环境污染物、食品污染物以及生物制剂、中西药物、新材料等的靶器官毒性研究中，既采用了传统的体内和体外实验模型与方法，也适时引进或建立了一系列先进的靶器官毒理学研究模型与技术方法，比较准确地描述了外源化学物对整体动物或体外原代培养组织细胞的靶器官毒作用的性质、强度、可逆性及机制，为各类受试品危险度评价积累了大量的基础数据和科学依据。2.环境内分泌干扰物日益增多的研究资料表明，人类多种生殖系统疾病与外源化学物（或药物）有关。国内学者采用体外与整体动物实验相结合、实验室研究与人群队列研究相结合，系统阐述了包括多种农药、杀虫剂在内的多个内分泌干扰物的生殖毒性特点和相关机理；证明环境内分泌干扰物(EDCs)，尤其是一些持久性有机污染物，可导致性分化异常、生殖道畸形、生精障碍、性功能异常、死（畸）胎和自然流产、恶性肿瘤、多囊卵巢综合征和出生缺陷等，为生殖毒性危险度评价和人群干预措施研究提供了重要理论依据。3.生物标志物多年来生物标志物一直是毒理学研究的重点领域之一。近年来，我国学者发现了多个化学物作用于机体的接触标志物和效应标志物。基因分析技术在易感性标志研究中得到广泛应用，在比较不同基因型携带者在相同暴露条件下的反应差异、确定危害效应机制和敏感人群识别中显示出了重要性。中美学者合作关于苯的职业暴露、代谢产物、血液学早期改变的复杂关系的研究成果，在促使美国安全生产管理局将苯的职业暴露限值降至1ppm水平中起到了重要作用。4.氧化应激损伤在现代毒理学研究中，氧化应激损伤成为研究热点之一，它主要涉及自由基、活性氧、氧化应激在有害因素的毒性作用中的反应机制。近年来，我国学者在该领域的研究也取得了较好的进展，多个实验室构建了抗氧化研究技术平台，提出了抗氧化剂复合链理论，研究揭示了多个化合物或污染物的氧化应激损伤作用与机制，开展了中药和天然药物的抗氧化力的测定和评价。5.DNA损伤修复近几年国内关于DNA损伤修复研究，取得了重要的研究进展。阐述了DNA修复基因在不同类型化学物或电离辐射致细胞损伤响应过程中的作用机制；揭示了DNA-PK复合物在DNA损伤修复和细胞有丝分裂调节通路间的“cross-talk”作用；阐明了p53蛋白选择性调控分子Apak在细胞DNA损伤反应中的调控p53蛋白活性及分子机制；发现基于Axin的多蛋白复合体通过其组分的动态变化控制p53的活性，从而决定细胞抉择或凋亡或周期阻滞的命运；在新鉴定的DNA修复反应基因的功能研究取得突破，如揭示JWA在DNA氧化损伤修复反应中的功能机制。研究结果分别在一些国际著名学术刊物如NatureCellBiology、CancerResearch、JBC、NucleicAcidsResearch上发表。6.表观遗传效应表观遗传变化是指DNA序列没有发生变化，可通过有丝分裂和减数分裂在细胞和世代间传递的基因表达改变。近几年我国学者在此方面的研究已取得明显进展，如在结晶型NiS、BaP以及电离辐射等因素诱发细胞恶性转化模型中，揭示了表观遗传效应及其对细胞基因组稳定性和细胞恶性转化的影响。纳米材料的表观遗传学效应也受到重视。放射毒理对表观遗传效应有另外一种表述，即辐射旁效应和基因组不稳定性。研究揭示细胞间缝隙连接对表达旁效应的重要性，发现细胞胁迫机制和活性氧分子如NO在辐射旁效应中的分子调节作用等。(二)应用毒理学研究进展近几年来，我国毒理学工作者针对国内环境、食品、药品、职业等安全性的社会需求和存在问题，积极开展有针对性的相关研究，在毒理学研究技术平台的建设与应用方面，均取得了显著成效。1.维护环境安全研究成果体现在环境污染物检测及其在生物体内的吸收、分布、转化和排泄规律，一般毒性作用与机制；环境化学污染物对人和哺乳动物的“致突变、致癌、致畸变”等特殊毒性作用与机制；环境化学污染物对人体健康产生危害的规律及预防策略；环境污染物的毒性评定方法、对人体损害作用的早发现和早防治措施。研究领域涉及大气环境毒理学、土壤环境毒理学、水环境毒理学等。2.促进职业安全以工业毒理为主，紧紧围绕职业病预防控制、工业化学物对健康危害等领域开展研究工作，为职业病预防治疗提供了强有力的技术支撑。对铅、有机溶剂以及高分子化合物等的神经毒性作用机制、相应暴露生物标志物以及排铅药物等均进行了深入细致的研究。在职业接触人群生物标志物研究方面，发现了多个毒性效应标志物和易感性标志物。3.保障食品安全我国出台了多个关于食品安全方面的行政立法，颁布了《食品容器和包装材料安全性评价毒理试验要求》、《新资源食品安全性评价规程》、《转基因植物及其产品食用安全检测大鼠90天喂养试验》等食品安全性毒理学评价的标准和技术规范，新建了一系列食品安全监测、预警与评价方法和技术，使我国食品毒理研究和安全性评价技术整体水平显著提高，并逐渐与国际接轨。4.保障药品安全近年来我国药品安全事故频发，形势较为严峻。从2006年的“鱼腥草”事件、“欣弗”事件，到2008年的“刺五加”事件、“茵栀黄”事件，再到2009年的“糖脂宁”事件、“双黄连”事件和“甲氨蝶呤注射液”污染事件。为此我国加强了药物安全监管及药物毒理学研究力度，开始关注中草药的毒性问题。在实验动物管理、药物毒理学专业研究机构建设、毒性病理学诊断技术、新技术新方法的应用等方面均取得了长足的进步。发布了一批药物安全性评价技术指导原则，至2010年已有39家毒理学研究与安全性评价中心（GLP）通过国家食品药品监督管理局（SFDA）认证，药物毒理和安全性评价研究逐步与国际规范化管理接轨。5.新材料安全进入21世纪以来，新材料如纳米材料不断涌现，其生物安全性引起人们关注，由此形成了毒理学的一门新的分支学科——纳米毒理学。尽管纳米材料生物安全性的研究在我国起步不久，但在国家科技部“973”项目等的资助下，已经形成了具有一定规模和国际竞争力的纳米毒理和生物安全性研究的科研队伍，纳米毒理学科研工作在多个方面处于国际先进水平行列，为纳米材料安全性评价奠定了良好的基础。(三)管理毒理学研究进展管理学与毒理学以特殊的方式联系在一起，逐步形成和发展成为现代管理毒理学。近年来在国内制定和颁布的许多公共卫生与环境生态保护的政策和法令中，毒理学科研成果和基础数据、理论成为制定相关政策和法律的重要科学依据。自20世纪80年代后期以来，我国陆续制定和公布了一系列试验指导原则，用于毒理学实验方法和程序的标准化管理。针对食品、药品的安全性、化学品管理等，近几年又加紧起草、公布和实施了一系列毒理学试验指导原则和标准程序。实验动物工作的规范化是保证国内GLP实验室与国际接轨的必要条件。我国的实验动物工作正在逐步走向规范化、法制化管理。各种相关法规和文件中对实验动物的分级、饲养管理以及动物试验的环境条件和设施设备等，均制定了规范化的规定和要求，有意识地加强了替代、减少和优化原则（3Rs）的贯彻，重视了动物福利，有效地防止了因实验动物质量而对药品安全性评价所造成的影响。另一方面，国内的GLP实验室也按照国际惯例，陆续建立本机构的“动物管理与使用委员会（IACUC）”，实行动物试验的伦理审查制度。至2010年，我国共有27家机构通过了国际实验动物评估和认可管理委员会（AAALAC）的认证。为确保实验研究的质量和可靠性，我国自20世纪90年代中期开始，逐步推行国际通用的良好实验室规范（GLP）。SFDA明确规定，一类新药及注射剂的非临床安全性评价研究，必须由通过《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》认证检查的实验室完成。国内部分GLP中心通过了OECD成员国的GLP检查。在国家科技部“十一五”科技支撑计划项目的支持下，我国农药毒理学的GLP体系开始建立，2008年10月，农业部开展了第一批GLP实验室考核。2009年环保部公布了第一批新化学物质登记测试机构名单。这些工作为提高我国化学品测试的技术水平、将来实现国际上化学品测试数据互认奠定了坚实的基础。四、促进本学科发展的建议近几年来，毒理学学科发展非常迅速，而且，社会对毒理学学科发展和专业人才需求量还在不断增长，毒理学学科对人们健康事业、国民经济发展和社会稳定的重要性将会得到进一步的体现。（一）扩展毒理学领域、满足日益增长的社会需求在我国现行的国家学科体系中，毒理学还不是一门独立的一级学科，它归属于预防医学下设的“卫生毒理学”学科，所有的招生、教学、人才培养和人才评价体系都是在此架构之下实施。我国目前实际招收从事毒理学研究的硕士、博士生的高等院校和科研院所不仅涉及医科、药科、中医药和军医大学，而且还涉及工业、农业、林业、海洋（事）、水产、理工、国家CDC以及相关科研院所等。很多院校和研究机构是挂靠其他专业招收从事毒理学科研的研究生，这很不利于毒理学专门人才的成长和专业人才队伍建设。“卫生毒理学”学科明显存在局限性，其不能包含环境毒理学、生态毒理学、药物毒理学、兽医毒理学等很多毒理学分支学科，导致这些分支学科的地位和作用未得到应有的体现。因此，有必要树立起“大毒理学”的概念，将目前的卫生毒理学专业扩展为毒理学专业，以一级学科的规模设置各分支学科专业，赋予毒理学学科更大的发展空间和领域。同时，由中