抗2型糖尿病药物进展

化学工程与工艺分子设计与化工产品工程结课论文题目抗2型糖尿病药物研究进展作者张言斌学号3010207026专业化学工程与工艺班级1班指导教师齐崴、苏荣欣二○一三年十一月摘要糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要表现为高血糖及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾病之一。糖尿病患者中有90%～95%为2型糖尿病。随着对糖尿病发病机制的深入研究，糖尿病药物研究也从对传统机制的药物研究过渡到对具有新作用靶点和新作用机制的药物研究。以国内外相关文献为基础，按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物。关键词：糖尿病；2型糖尿病；抗糖尿病药物；胰高血糖素样肽-1；G蛋白耦联受体119小分子激动剂；SGLT2ABSTRACTDiabetesmellitus，anepidemicmetabolicdisordercharacterizedbyhighbloodglucoselevelassociatedwithvariousmicrovascularcomplications，isoneofthemaincausesofhumansufferingacrosstheglobe．90%—95%ofdiabeticpatientsaretype2diabetes.Withtheadvanceofthepathogenesisofdiabeticresearch，thestudyofanti-diabeticdrugshastransformedfromthetraditionaldrugstothecurrentproductswithnewtargetsandnewmechanism．Thispaperbasedontherelevantliterature,inaccordancewiththemechanismoftype2diabetes,presentedanumberofdrugsintheclinicaluseorunderdevelopment.Keywords:diabetes;type2diabetesmellitus;antidiabeticdrugs;GLP-1;G-proteincoupledreceptor119抗2型糖尿病药物研究进展张言斌（天津大学化工学院，天津3010207026）糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要表现为高血糖及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾病之一。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。。近年来，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率上升趋势明显。2012年1月9日，中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6%，60岁以上老年人患病率高达19.6%，全国约有成年糖尿病患者9700万人，这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，糖尿病患者中约有90%～95%属于2型糖尿病。2型糖尿病，又名非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM），主要表现为组织对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）和β细胞机能障碍从而导致高血糖。目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂（磺酰脲类、瑞格列奈）、胰岛素增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）和α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖），但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。1胰高血糖素样肽-1受体激动剂胰高血糖素样肽-1（GLP-1，1，图1）是一种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌。GLP-1由30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强[1]。它是肠促胰岛素的一种，另一种是葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽，能促进胰岛β细胞的增殖和存活，在正常啮齿动物中有强大的降血糖作用，其在糖尿病患者及其动物模型中即使受损很轻但促胰岛素分泌作用亦受损严重，甚至消失，这限制了它的临床应用。GLP-1大部分在小肠近端和结肠L细胞分泌。它来源于胰高血糖素原，由胰高血糖素基因表达，在胰岛α细胞该基因表达产物是胰高血糖素，而在小肠近端和结肠道L细胞则表达为GLP-1。其生理功能包括:①促进胰岛β细胞的增殖与分化，抑制高糖、高脂、炎症等对胰岛β细胞的损害，并能促进其修复和再生，抑制β细胞凋亡，因而增加胰岛β细胞数量增强其功能。②增加胰岛素基因表达，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌和释放及其敏感性。③增加葡萄糖摄取和利用，抑制餐后胰岛α细胞胰高血糖素的分泌与释放。④延缓胃排空，抑制食欲，有利于减轻体质量，降低血糖。⑤对心血管有保护作用。它和心血管受体结合后改善血管内皮细胞功能，舒张血管，促进心力衰竭患者左心室功能恢复，抗缺血/再灌心肌损伤，并能影响心率、血压和改善血脂。因此，它对2型糖尿病代谢异常均有改善作用，这是非常令人鼓舞的。[2]虽然GLP-1具有诸多优点，但其在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，从而失去生物活性，其半衰期仅1～2min，必须持续静脉滴注或皮下注射，这大大限制了其临床应用。所以需要对天然的GLP-1进行结构改造，以获得长效的GLP-1受体激动剂。科学家们近来设法解决了该问题，研究出GLP-1类似物或受体激动剂及DPP-4抑制剂[3-5]。Amylin公司和EliLilly公司共同研发的Exenatide（商品名:Byetta，2）是首个上市的GLP-1受体激动剂（图1）。该品于2005年4月获美国FDA批准上市[6]，可用于口服磺酰脲类或双胍类药物治疗血糖控制不理想的2型糖尿病。Exenatide是从大毒蜥唾液中分离得到的含39个氨基酸残基的多肽exendin-4的人工合成品。Exenatide不易被DPP-4降解，和哺乳动物GLP-1具有53%的同源性，与GLP-1受体具有较强的亲和力，皮下注射2.1h后达血药峰浓度，血浆半衰期达2.4h，主要经肾脏代谢。该品能够显著降低患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、餐后及空腹血糖水平，改善脂代谢，增强外周组织的胰岛素敏感性，能够促进β细胞增殖，抑制其发生凋亡，维持胰岛的良好功能，降低患者肝脏转氨酶水平和心血管风险的发生概率[7]。该品与胰岛素降低糖化血红蛋白的作用相当，但它能更好地控制餐后血糖且不易引起低血糖，同时可以降低体重，因此，更适用于肥胖的糖尿病患者[8]。ExenatideLAR是Amylin、Alkermes和EliLilly公司共同开发的一种由聚合物微球包裹的Exenatide长效制剂，目前在美国和加拿大已经进入Ⅲ期临床研究，每周皮下注射1次。一项Ⅱ期临床研究结果表明，ExenatideLAR能够显著降低口服二甲双胍或饮食运动控制无效患者的糖化血红蛋白、空腹血糖和体重，并能够改善餐后高血糖[9]。通过对GLP-1进行结构修饰，合成高效、长效、耐DPP-4酶降解的GLP-1类似物，是研究的重点。NovoNordisk公司开发的利拉鲁肽(Liraglutide，商品名:Victoza，3)是天然GLP-1的长效类似物。目前，该品已于2010年在美国和欧盟上市，用于治疗2型糖尿病。与GLP-1相比，Liraglutide在结构上有细微差别:34位的赖氨酸(Lys)被精氨酸(Arg)取代，且在26位的赖氨酸(Lys)上增加了一个16碳的侧链，侧链是通过谷氨酰基连接到Lys26上的，该衍生物在体内可借助酰胺键与血浆白蛋白形成复合物，从而延缓了肾脏的代谢清除，半衰期可达10h，药理活性与GLP-1相似，以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌。Liraglutide与磺酰脲类药物联用可显著改善患者的血糖水平，同时可有效提高患者的胰岛素分泌[10]。其他药物，如加拿大Conjuchem公司的CJC-1131(4)，罗氏公司的他司鲁泰(Taspoglutide)，GSK公司的阿必鲁泰(Albiglutide)，均为对GLP-1进行结构修饰的GLP-1类似物，现均处于Ⅲ期临床研究阶段[11]。图1GLP-1、Exenatide、Liraglutide、CJC-1131的结构2G蛋白耦联受体119小分子激动剂G蛋白耦联受体119(G-proteincoupledreceptor119，GPR119)在内源性配体或人工合成的小分子受体激动剂作用下，通过cAMP信号传递途径促进胰岛素、GLP-1和GIP分泌，增加胰岛素敏感性，降低血糖。它可直接作用于神经系统，调节机体代谢平衡。AＲ231453是第一个GPＲ119受体激动剂，可引起cAMP水平上升并使胰岛β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素，刺激肠道内分泌细胞分泌GLP-1，还以间接方式促进GIP分泌，控制血糖[12]。目前，Arena公司研制的AＲ231453类似物AS1535907已进入临床试验研究，结果表明它能调节第一时相胰岛素分泌，并通过调节转录因子发挥对胰岛β细胞的保护作用[13]。3促进血糖排除钠葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucoseco-transporter，SGLT）是一类在小肠黏膜（SGLT1）和肾近曲小管（SGLT2和SGLT1）中发现的葡萄糖转运基因家族。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2，即通过增加尿糖的排出来治疗2型糖尿病患者，其抑制剂有sergliflozin和remogliflozin，dapagliflozin等，其中dapagliflozin除抑制SGLT-2外，还能增加胰岛素分泌和敏感性，因而其降低血糖效果好，产生剂量依赖性血糖下降，它的半衰期长达16h，每日只需服药一次。SGLT-2可与50%口服降糖药和胰岛素用量联合用药治疗，降低糖化血红蛋白和体质量更显著[14]。Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，SGLT-2除有上述作用外，还可使血压下降但不引起电解质紊乱、低血糖、肝损害和肾损伤，安全性好。1853年，研究者首先从苹果树的根皮中提取了根皮苷（phlorizin）[15]，尽管该物质难以吸收，生物利用率低，但它的构效关系为以后继续研究SGLT2抑制剂奠定了基础。该类药物的热点是强生公司开发的Canagliflozin[16]。2012年6月9日，根据2项III期临床试验结果，在降低血糖方面，强生公司实验性2型糖尿病药物Canagliflozin优于默克Januvia及另一种老药格列美脲。同时Canagliflozin减肥作用更显著；而与格列美脲相比，Canagliflozin引发的低血糖事件远少的多。此外，由安斯泰来研发的ASP1941也在2期临床中表现出较好的安全性和耐受性，在361例测试者中仅有1例出现低血糖症状，但未出现其他严重不良反应[17]。Empagliflozin由勃林格殷格翰和礼来联合开发，最近两家公司还向美国药品监管机构提交了该药物的上市申请。Empagliflozin的上市申请是在完成Ⅲ期临床注册试验之后提交的，临床试验结果表明Empagliflozin与安慰剂相比，能明显降低患者血糖水平。4结语通过本学期的学习以及在完成结课论文的过程中，我学到了很多东西。首先，对于近几年来，国内外各种药品、蛋白质合成方面的进展，我有了初步的了解和认识。其次，在学习的过程中，我也了解了蛋白质分子、药物等方面合成的相关工艺和开发理念，知道了药物开发、蛋白质分子设计具有复杂性、高难度、多角度考虑等方面的特点。在今后的学习生活中，我也应不怕困难，用于攻坚，努力做到全方位、多角度的考虑问题，尽可能的弥补自己的漏洞。参考文献[1]OrskovC，RabenhojL，WettergrenA，etal．Tissueandplasmaconcentrationsofamidatedandglyci