氯霉素的研究发展

氯霉素的研究发展氯霉素的简介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素。化学中文名称：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺命名：（1R,2S）-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺化学英文名称：2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide[1]氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。性状白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。生化作用氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。细菌细胞的70S核糖体是合成蛋白质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作用，干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的蛋白合成，对人体产生毒性。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗生素，但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用，对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。作用机制氯霉素自肠道上部吸收，一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值（约10～13mg/L）。血浆t1/2平均为2.5小时，6～8小时后仍然维持有效血药浓度。氯霉素广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。肌内注射吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50%～70%，但维持时间较长。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。氯霉素在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，口服量5%～15%的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中，并能达到有效抗菌浓度，可用于治疗泌尿系统感染。肾功能不良者使用时应减量。编辑本段药理性能为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。敏感菌有肠杆菌科细菌（如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等）及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性，主要产生乙酰转移酶。通过质粒传递而获得。某些细菌的一些菌株（绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等）也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而耐药。编辑本段临床应用氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。由于氯霉素可引起严重的毒副作用，故临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，除非无其他药物替代而必须使用时方考虑，有条件时可进行血药浓度监测。甲砜霉素与氯霉素是同一类抗生素，仅是氯霉素苯环上的硝基为一甲砜基所取代，其抗菌谱与氯霉素相似。甲砜霉素主要从肾脏排泄,尿中活性浓度较氯霉素高,故肾功能不良时需减小剂量。虽然也有血液系统毒性，但均为可逆性变化，不出现再生障碍性贫血。有的国家认为其疗效优于氯霉素，但中国认为疗效并不优于氯霉素。不良反应主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。[注意事项]包括有氯霉素、甲砜霉素及无味氯霉素等。氯霉素为广谱抗生素，由于其对血液系统的毒性较大，故已较少用。外用其滴眼剂防治眼部感染。注意：主要不良反应有粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等。久用可致视神经炎、共济失调及二重感染等。有时有消化道反应。新生儿可致灰婴综合症，故禁用。精神病人可致严重反应，故禁用。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似，且不会出现再生障碍性贫血。但是肾功能不良时需减小剂量。儿童可服用无味氯霉素。编辑本段药物相互作用配伍注意：本品注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。（1）大环内酯类和林可霉素类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生拮抗而不宜联合应用。（2）氯霉素是抑制细菌蛋白质合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用。应避免两类药物同用。（3）氯霉素能拮抗维生素B6,使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗维生素B12的造血作用。（4）氯霉素对肝脏微粒体的药物代谢酶有抑制作用，能影响其他药物的药效，如显著延长动物的戊巴比妥钠麻醉时间等。（5）本品与某些抑制骨髓的药物如秋水仙碱、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。制备从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C—1及c—3上各有一个经基，c—2上有一个二氯乙酰胺基。基本骨架的构成可以有多种组合方式，但综合各方面因素考虑主要有下面两种：具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。因为氯霉素(1)有两个手性碳原于，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。要解决氯霉素(1)立体构型问题，应注意以下几点：(1)采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使用反式—溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。(2)利用空间位阻效应如甘氨酸勺1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。(3)使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素(1)的合成路线。2.1以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线2.1.1对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线(1)对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，苯环上的硝基，C—1上的经基，C—2上的氨基也都具备。至于C—3上的经基，过羧酸酯的还原得到。合成路线如下：这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C—1与C—2上所需的经基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱(14—5)的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D—酒石酸拆分得到单一异构体。这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。(2)对硝基苯甲醛与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行经羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇(14—6)出发经加成、环氧化、L—酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素(1)。本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基(14—7)，而且最终产物为符合要求的苏型。这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇(14—8)，然后经下列过程制得氯霉（14—1)。这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进入对位。这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物．如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。2.2以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线2.2.1以乙苯为原料的合成路线本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线（1）从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物(14—18)，经硝化反应后，用氨处理得到。α-羟基对硝基苯乙胺(14—19)，再经酰化、氧化反应，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮(14—13)，以后备步与对硝基苯乙酮路线相同。这条合成路线的优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收串高、耗酸少、生产过程安全。缺点是胺化一步收率不够理想。（2）从苯乙烯出发制成β—卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线烯烃与醛(通常是甲醛)在酸的催化下生成1，3—丙二醇及其衍生物的反应，称为Prins反应，反应的结果不仅在碳链上增加一个碳原于，而且在C—1及C—3上各引入一个羧基。其步骤如下：综上氯霉素的合成中间体甚多可根据多方面的因素考虑选择合适的路线。2.3对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程2.3.1对硝基乙苯的制备2.3.1