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第十二章精神障碍治疗药物PHARMACOLOGY【课程目标】1．了解精神障碍治疗药的分类及其特点，掌握氯丙嗪的药理作用、作用机理、临床应用及常见不良反应。2．了解其他抗精神障碍治疗药的作用特点及用途【学时分配】2学时【教学重点】1．抗精神病药常见药物分类2．氯丙嗪药理作用、临床用途及常见不良反应3．碳酸锂的作用及适应证【教学难点】氯丙嗪体温调节的特点精神障碍多种原因引起的情感活动障碍为特征的一类疾病精神分裂躁狂症抑郁症焦虑症精神障碍治疗药物第一节抗精神分裂症药(ANTIPSYCHOTICDRUGSORNEUROLEPTICS)此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引起的躁狂表现有效。精神分裂症（schizophrenia）：是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。精神分裂症基本表现分为两型：Ⅰ型（阳性）：妄想狂（对药物敏感）Ⅱ型（阴性）：情感淡漠，意志活动减退或缺乏。分型确诊是选用药物治疗的关键神经安定药精神分裂症发病与多巴胺能神经功能亢进有关，即认为精神分裂症是中脑－边缘系统通路和中脑－皮层通路的DA能神经功能亢进。抗精神病药的发展史精神分裂症的病因假说抗精神失常药的作用机制阻断中脑-边缘和中脑-皮层系统多巴胺受体经典的抗精神病药，大多数并非选择性D2受体拮抗剂，均不同程度引起锥体外系反应。氯丙嗪为代表。阻断5－HT受体非经典的抗精神病药，利培酮:阻断5－HT2作用＞＞D2;氯氮平:阻断D4受体。几无锥体外系反应。1.中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路：细胞体位于中脑顶盖，纤维投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层。与思维、精神、情绪和行为活动有关。D2-R是关键。2.黑质-纹状体通路：细胞体集中在黑质，纤维投射到纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，正常情况下起抑制作用，和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。3.结节-漏斗通路：神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，纤维投射至正中隆起。与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。此外,在延脑催吐化学感受区（CTZ）也有D2受体,兴奋该受体有催吐作用。脑内四条多巴胺能神经通路（FOURDOPAMINERGICNEURONSPATH）（一）第一代抗精神分裂症药物氯丙嗪（chlorpromazine）又名冬眠灵（wintermine）•1952年Pelay，治疗剂量下，无意识丧失。理智，情感恢复，生活自理。至此基本形成精神药理学（psychopharmacology)•属于酚噻嗪类（phenothiazines)【体内过程】吸收不规则，2-4小时血药浓度达高峰，作用持续6小时。结合90%。分布全身各组织，脑中浓度可达血浆的10倍。代谢和排泄，肝脏代谢，肾脏排泄。该药首过效应明显，不同个体服用相同剂量，血药浓度可相差10倍以上，因此应注意用药个体化。氯丙嗪在脂肪组织中有蓄积，排泄缓慢，老年患者消除速度慢，应注意调整用量。【药理作用与临床应用】阻断CNS的DA受体，是治疗精神病的基础。同时，阻断外周的α受体和M受体，其药理作用广泛而复杂。竞争性阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路D2-R是药理机制。1.中枢神经系统作用2.植物神经系统3.内分泌系统的影响抗精神病作用镇吐作用对体温的调节作用氯丙嗪抗精神分裂症作用1.正常人：安定、镇静、感情淡漠。2.精神病人：速控制兴奋躁动。3.治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好。控制症状，无根治作用，须长期服药。4.治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。5.对Ⅱ型病人无效，并可能加重病情。氯丙嗪镇吐作用1.小剂量，阻断CTZ的D2受体，镇吐。2.大剂量，抑制呕吐中枢，镇吐。3.前庭呕吐无效，晕动病呕吐效差。4.抗呃逆。5.用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆。氯丙嗪对体温的调节作用1.抑制丘脑下部的体温调节中枢，能降低发热和正常人的体温。2.用于低温麻醉。3.冬眠合剂：伍用度冷丁、异丙嗪，实施人工冬眠疗法。体温调节中枢前列腺素PG中性粒细胞或其它细胞病原体毒素及其它内热原中枢神经系统体温调定点产生和释放进入（可能是白介素1）解热镇痛抗炎药产热散热COX2.自主神经系统受体阻断作用：翻转肾上腺素的升压效应。M受体阻断作用：较弱，大剂量可引起口干、视物模糊、便秘、尿潴留等副作用。3.内分泌系统的影响阻断结节-漏斗通路中的D2受体，使一些下丘脑释放因子的量减少。如，减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加,引起乳房肿大及溢乳。抑制促性腺激素释放激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少,引起月经紊乱和排卵延迟。抑制腺垂体生长激素的分泌，治疗巨人症。【氯丙嗪不良反应】1．一般不良反应2.锥体外系反应3.其他不良反应1．一般不良反应：中枢抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品样作用鼻塞、口干、视力模糊、心动过速、便秘等。局部刺激性2.锥体外系反应：是长期大量服用后最常见的副作用1.帕金森综合征（parkinsonism）：抗胆碱治疗缓解。2.急性肌张力障碍（acutedystonia）；多在服药后一周内出现。减量，停药，抗胆碱治疗缓解。3.静坐不能（akathisia）原因：阻断黑质-纹状体通路中的DA受体，胆碱能神经功能相对占优势。治疗：抗胆碱治疗。4.迟发性运动障碍（tardivedyskinesia）：又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈样动作，系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化；原因：长期使用后，使DA上调，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。治疗：中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。•受体数目上调；•受体敏感性增加；•前膜递质释放增多。1)体位性低血压：不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。2)过敏反应：常见皮疹，多型性红斑、荨麻疹等，停药可消失。3)内分泌紊乱：长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状，包括乳房肿大泌乳，月经停止等。4)精神异常；惊厥；急性中毒（一次吞服1-2克）等。可翻转肾上腺素的升压效应3.其他不良反应氯氮平非典型抗精神分裂症药的代表1.抗精神病作用强，与氯丙嗪相当。与之不同处，可改善精神病的阳性及阴性症状,对其它药物无效的病例仍有效，且起效迅速（1W）。2.几无锥体外系反应，亦不致内分泌紊乱，与其特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4受体以及阻断5-HT2A受体有关。3.严重不良反应为引起粒细胞减少，需警惕。DA与5－HT平衡理论的病因理论提出，导致大量新药的出现。（二）第二代抗精神分裂症药物第二节抗抑郁症药（antidepressants）•抑郁症的基本表现：情绪低落；思维活动减慢；行动迟缓，少动。•Monoaminestheoryofdepression•利血平，甲基多巴可以产生抑郁模型•TCAs，MAOIs可以实施治疗增加5－HT阻断α受体阻断M受体抗抑郁症药分类选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀、帕罗西汀5-HT及NA再摄取抑制剂(SNRI)文法拉辛单胺受体拮抗剂：曲唑酮去甲肾上腺素选择性抑制剂：马普替林单胺氧化酶抑制剂(MAOI)吗氯贝胺第三节治疗双相障碍药物AffectivedisorderUnipolarBipolar与脑内单胺类(monoamines)功能失调有关5-HT缺乏是其共同的生化基础NA功能亢进为躁狂症NA功能不足则为抑郁症基本表现：情绪高涨；思维活动加速；活动增加。碳酸锂(LITHIUMCARBONATE)特点：具有镇狂和抗忧郁的双相作用，对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强，抗忧郁作用似丙咪嗪。无嗜睡和动作迟钝等副作用，但有效量与中毒量较接近，中毒反应发生率较高。机制：抑制脑内NA和DA释放，并增加再摄取，降低NA，下调cAMP。【临床应用】治疗躁狂症,躁郁症的躁狂状态，躁狂抑郁交替发作，精神分裂症的兴奋躁动状态。与抗精神病药合用有协同作用。【不良反应】（锂盐安全范围小，不良反应多）1.一般不良反应：恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿等，常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失。2.中毒：中枢神经系统症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤。处理：应立即停药，静滴生理盐水可促进锂的排泄。血锂浓度监测，如高达1.6～2.0mmol/L时，应立即减量或停药。第四节抗焦虑症药苯二氮卓类丁螺环酮：5-HT1A部分受体激动剂，该受体位于突触前膜，激动时产生负反馈，抑制5-HT释放。抗焦虑时不产生显著的镇静催眠作用302020年5月17日4时24分四川理工学院Thanks!