中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理的专家共识

淋巴瘤合并HBV感染患者管理---中国专家共识主要内容慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程乙型肝炎的流行病学2006年7.18%HBsAg流行率≥8%高2~8%中2%低我国乙肝流行程度已降为中度，但患者数量仍然巨大。据推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万例，其中慢乙肝患者约2000万例中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415HBV的结构与复制特点外壳，含HBsAg衣壳，含HBeAgHBVDNAHBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，成为HBV持续感染的根源传染性乙肝病毒颗粒肝细胞浆肝细胞核cccDNAmRNA实用内科学，第12版，上册HBV的血清标志物及意义指标临床意义1HBsAg阳性是HBV感染的主要标志HBsAb保护性抗体，阳性是HBV感染恢复，或接种HBV疫苗后产生保护性抗体的标志HBcAg血清中测不到HBcAb阳性提示感染过HBV，可能为既往感染，也可能为现症感染HBeAg阳性提示体内有HBV复制HBeAb阳性是既往感染HBV的标志HBVDNA*反映病毒复制水平1.实用内科学，第12版，上册2.PawlotskyJMetal.Gastroenterology.2008;134:405-415*HBVDNA检测值可用IU/mL或copies/mL表示，根据检测方法的不同，1IU≈5-6个copies2慢乙肝的自然病程EASLGuideline.JournalofHepatology.2009;50:227-242中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415免疫耐受期免疫清除期非活动性携带状态HBeAg+HBeAb+HBVDNAALTHBsAg+HBVDNA最低检测限或ALT正常值上限HBsAg-HBcAb+HBV再激活慢乙肝的抗病毒治疗指征•HBeAg阳性者，HBVDNA≥105copies/mL；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104copies/mL；•ALT≥2ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10ULN，血清总胆红素应2ULN；•ALT2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415慢乙肝的抗病毒药物普通干扰素聚乙二醇干扰素疗效有限，仅限于经严格选择的患者不良反应：流感样症候群一过性外周血细胞减少精神异常自身免疫性疾病干扰素核苷(酸)类药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦抗病毒活性：恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定拉米夫定阿德福韦耐药率：恩替卡韦、替诺福韦阿德福韦、替比夫定拉米夫定安全性：总体安全性良好1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-4152.EASLGuideline.JournalofHepatology.2009;50:227-243.AASLDguideline.Hepatology.2009;50(3)慢乙肝的治疗推荐中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415慢性HBV携带者或非活动期HBV携带者：---无需抗病毒治疗。HBeAg阳性慢乙肝：----可以选择干扰素或核苷(酸)类药物；----核苷(酸)类药物在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年，检测指标仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢乙肝：----易复发，疗程宜长；----干扰素疗程至少1年；----核苷(酸)类药物在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以考虑延长疗程。为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药物。慢乙肝的治疗终点•理想的治疗终点：–HBsAg发生血清学转换，即HBsAg消失，出现HBsAb；–与完全缓解，改善长期结局有关。•满意的治疗终点：–HBeAg阳性患者：HBeAg持续获得血清学转换，即HBeAg转阴出现HBeAb；–HBeAg阴性患者：HBVDNA持续检测不到。EASLGuideline.JournalofHepatology.2009;50:227-24主要内容慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程免疫抑制免疫重建HBV再激活的病理生理0481216202428323652100ALT恢复HBVDNA免疫功能重建后，免疫细胞开始攻击HBV感染的肝细胞，出现ALT升高。免疫系统受到抑制时，HBV开始复制，HBVDNA升高，并迅速感染其他肝细胞ShigeruKusumotoetal.IntJHematol(2009)90:13–230481216202428323652100HBV再激活的风险因素病毒因素宿主免疫状态病毒载量恶性肿瘤病毒基因分型化学(免疫)治疗病毒基因突变移植缺乏HBsAb淋巴瘤抗肿瘤治疗过程中HBsAb滴度下降重叠其他嗜肝病毒感染酗酒HCC动脉化疗栓塞类风湿性关节炎或炎症性肠病使用TNF治疗实用内科学，第12版，上册ShigeruKusumotoetal.JGastroenterol.2011;46:9-16AASLDguideline.Hepatology.2009;50(3)HBsAg+肿瘤患者化疗中的HBV再激活率在所有肿瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高WinnieYeoetal.JournalofMedicalVirology.2000;62:299-307淋巴瘤易发生HBV再激活的原因•恶性肿瘤本身即有免疫受损；•淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫损伤；•淋巴瘤患者HBsAg携带率高于正常人群及其他肿瘤患者1；•淋巴瘤治疗方案的特点：含糖皮质激素和蒽环类药物；含CD20单抗，致B淋巴细胞缺乏。刘华等。白血病淋巴瘤，2005年2月第14卷第1期，27-28合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活风险较高HBsAg阳性患者HBsAg阴性抗HBc阳性HBV感染者HBV感染率NHL：12%~30%DLBCL：25%~61%FL：20%~40%DLBCL：20%~44%各类淋巴瘤患者HBV的感染率NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活动性肝炎；DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；HCC=肝细胞癌1.WangF,etal.Cancer2007;109:1360–1364;2.LiX,etal.AnnOncol2011;22:iv141;3.LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550–6557;4.WangYH,etal.SupportCareCancer2012;21:1265-1271;5.ChenMH,etal.AnnHematol2008;87:475–480;6.PeiSN,etal.AnnHematol2010;89:255–262;7.IkedaM,etal.JpnJClinOncol2013;43:8–16.淋巴瘤患者HBsAg阳性率HBsAg+/-的淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较临床特征HBsAg阳性HBsAg阴性、抗HBc阳性HBV感染者诊断HBVDNA超过基线水平≥1log10HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳血清HBsAg转阳HBVDNA可测HBV再激活发生率21%~80%大多数研究中为0.8%~5.8%个别研究报道为23.8%HBV再激活时间大多数发生在化疗期间或化疗后大多数发生在化疗末尾或化疗结束后1.KusumotoS,TanakaY,UedaR,etal.JGastroenterol2011;46:9–16HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者——HBV再激活风险不容忽视HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差；在10个独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1；—6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗化疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2；—HBsAg阴性患者(n=50)的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者(n=47)及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活。HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较21.YeoW,etal.JClinOncol2009;27:605–11;2.KusumotoS,etal.IntJHematol2009;90:13–23;患者百分比(%)HBsAg阳性(n=47)HBsAg阴性(n=50)HBV再激活可导致严重不良后果增加患者肝炎发病率及相关死亡率1–2—可表现为无症状性肝酶增高；—较易发生亚急性爆发性肝炎和迟发性肝功能衰竭。导致有效的淋巴瘤化疗措施中断—影响患者生存及预后。1.SuWP,etal.WorldJGastroenterol2005;11:5283–5288;2.OketaniM,etal.HepatolRes2012;42:627–636.预防性抗病毒治疗可有效降低HBV再激活风险研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗—降低80%~87%的HBV再激活风险1–3—降低70%的再激活相关死亡率1–3—降低59%的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险31.IkedaM.JpnJClinOncol2013;43:8–16;2.LoombaR,etal.AnnInternMed2008;148:519–528;3.MartyakLA,etal.LiverInt2008;28:28–38.淋巴瘤合并HBV感染患者管理规范化的必要性我国属HBV感染高流行地区，国内淋巴瘤患者HBsAg阳性率高于普通人群及其他肿瘤患者，HBV再激活风险不容忽视；化疗(和利妥昔单抗)有效控制淋巴瘤进展，亦可引起免疫抑制；淋巴瘤患者接受化疗时抗病毒预防措施不规范，HBV再激活病例时有发生；全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题；亟需规范国内淋巴瘤合并HBV感染患者的管理，以更好地指导临床实践。《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》三个学术平台首次合作淋巴瘤与肝病领域专家首次合作中华医学会血液分会中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会中华医学会肝病学分会来自我国权威学术机构的血液、淋巴瘤领域专家与肝病领域专家首次合作，深入探讨淋巴瘤患者合并HBV感染的管理，并就临床实践中的常见及关键问题达成共识，这将对中国淋巴瘤乃至整个肿瘤领域中合并HBV感染的患者管理产生深远的影响主要内容慢乙肝的基础知识专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程共识的主要内容如何定义HBV再激活？如何统一HBVDNA单位，并界定HBVDNA阳性或阴性截断值？HBV感染的筛查活动性CHB患者非活动性HBV感染患者HBsAg阴性/抗HBc阳性HBV感染者根据患者病毒学状况选择不同抗病毒策略抗病毒药物的选择抗病毒给药启动时间抗病毒疗程监测和随访符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：HBVDNA超过基线水平≥1log10HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳HBV再激活的定义HBsAg阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：血清HBsAg转阳对于基线HBVDNA不可测患者，血清HBVDNA可测则定义为HBV再激活HBsAg阴性患者HBVDNA单位换算及HBVDNA不可测定义HBVDNA检测水平统一使用标准国际单位IU/mL，可同时注明相应拷贝数；HBVDNA水平定量单位换算为1IU/mL5~6拷