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1介绍美国、欧盟等医疗器械管理及法规的概况陈以桢2一、美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、日本、GHTF等医疗器械管理框架3（一）美国医疗器械管理1938年，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》（The1938Food,Drug,andCosmeticAct）1976年美国国会正式通过了《食品、药品和化妆品法》修正案(FDCA)1990年美国国会通过并由总统签发了《医疗器械安全法》(theSafeMedicalDevicesAct，SMDA)4美国食品药品管理局(FDA)负责对药品、食品、化妆品、医疗器械、兽药等产品进行全面监督管理。医疗器械的部门是CDRH(CenterforDevicesandRadiologicalHealth.)，CDRH属下有7个办公室，其中器械评估办公室ODE(OfficeofDeviceEvaluation)有6个部门，负责对所有医疗器械进行上市审批工作。临床试验器械部；常规、康复和神经科用器械部；生殖、腹部和放射学用器械部；心血管和呼吸用器械部；牙科、传染病控制和普通医院器械部；眼科和耳鼻喉科用器械部。5美国最早提出对医疗器械实行分类管理（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类）。Ⅰ类为“普通管理”产品，是指危险性小或基本无危险性的产品，约占全部医疗器械品种的25％。Ⅱ类为“执行标准管理”产品，指具有一定危险性的产品，约占全部医疗器械品种的55％。Ⅲ类是具有较大危险性或危害性，或用于支持维护生命的产品，产品约占20％。实行“上市前审批”(PMA)制度。6上市前管理入市途径——豁免；510(K)；PMA（上市前批准）510(K)，即上市前通告(Pre-marketNotification)，意在证明该产品与已经合法上市的产品实质性等同(SubstantiallyEquivalent)。PMA（Pre-marketApprova1）—证明文件包括：毒性、免疫、生物相容性、人体临床试验等。7Ⅰ类产品应符合“一般控制”要求。Ⅱ类产品应符合“特殊控制”规定。除具备“一般控制”的要求外，申报单位还应提供正式颁布的标准、上市后监控的文件、疗效反馈登记、上市前的临床试验报告等。（上市前90天申请）Ⅲ类产品必须通过“上市前审批”(PMA)。除应符合“一般控制”和“特殊控制”的要求以外，还要提交针对预期医疗作用效果的证明文件。(45天通知是否立案，180天决定）8质量体系1987年颁布了“医疗器械生产质量规范”(GMP)。1997年公布了新的GMP规范，并更名为“医疗器械质量体系规范”（QualitySystem(QS)regulation，QSR）。该规范与国际标准化组织ISO9OO1系列标准更加接近。（要求所有医疗器械厂商建立并且保持一个完整有效的质量管理体系）9上市后管理美国实行强制的医疗器械上市后监测体系。（1）质量体系检查：对Ⅱ、Ⅲ类产品每两年检查一次质量体系，I类产品每四年检查一次质量体系。（2）不良事件监测和再评价。（3）对违规行为实施行政处罚，其手段包括：发警告信、扣压产品、对违法公司提起诉讼、召回产品等。召回产品可由FDA律师向法院申请强制执行。10临床试验申请美国食品、药品和化妆品法520(g)条和医疗器械安全法都有“研究器械豁免（InvestigationalDeviceExemption，IDE）”法规，对医疗器械临床研究提出了要求。IDE申请的内容包括：(1)主办人的信息（姓名、地址）；(2)器械信息；(3)先期研究报告；(4)研究计划；(5)对器械生产、处理、包装、储存等方法和控制的描述；(6)研究人员信息(例如与研究者的协议)；(7)审查委员会信息；(8)如果出售器械的价格等解释；(9)标签；(10)受试者信息；(11)环境影响评估等。11（二）欧盟医疗器械管理欧盟从1988年开始讨论统一欧盟医疗器械管理问题，欧盟现已发布了三个与医疗器械有关的重要指令：《有源植入医疗器械指令》(AIMD，CouncilDirective90／385／EEC)《医疗器械指令》(MDD，CouncilDirective93／42／EEC)《体外诊断医疗器械指令》(IVDD，CouncilDirective98／79／EEC)欧洲经济区15个成员国以及挪威、冰岛等三个国家，约3亿8千万人使用这些指令。12医疗器械自1993年开始认证，取得CE标志；在1998年6月13日以后没有CE标志的产品不能在欧盟市场销售。有源植入医疗器械在1994年12月31日以后没有CE标志的不能在欧盟市场销售。体外诊断试剂和仪器自1998年开始认证，取得CE标志。2005年12月22日对这三个指令欧盟又发布了最新的提议修改版。13欧盟将医疗器械分成Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb和Ⅲ类等四个类别Ⅰ类为不会穿透人体表面又无能量释放(无源)的器械。约占全部医疗器械品种的23％。Ⅱa类包括诊断设备、体液储存、输入器械，以及短暂使用(持续时间小于1h)并有侵害性的外科器械。Ⅱb类为短期使用(持续时间lh一30d)并有侵害性的外科用器械、避孕用具和放射性器械。Ⅱa和Ⅱb类产品约占64％。Ⅲ类器械为与中枢神经系统、心脏接触的器械、在体内降解的器械、植入体内的器械和药物释放器械，以及长期使用(持续时间大于30d)并有侵害性的外科器械。产品约占13％。欧盟还制定了18条分类指导原则。14上市前管理Ⅰ类产品由生产企业自行负责质量、安全性和有效性，并在生产所在国主管部门备案；Ⅱa类产品由通告机构审查，其中产品设计由生产企业负责，通告机构（第三方认证）主要检查其质量体系；Ⅱb类产品由通告机构审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交产品设计文件；Ⅲ类产品由通告机构审查，要检查质量体系、抽检样品，并审查产品设计文件，特别是审查产品风险分析报告。15质量体系欧共体在ISO9000系列标准基础上制定了EN46000系列标准。采用第三方独立机构认定方式，第三方独立机构按EN46000系列标准对生产厂家生产体系进行审查。通告机构（第三方认证机构）须经欧共体认定，并公告。16上市后管理对生产企业进行质量体系检查：在生产企业取得CE标志后，通告机构每隔两年去检查一次质量体系，以确保生产企业持续生产出质量合格、安全有效的医疗器械。建立不良事件报告和反馈体系：各国主管部门要求医疗机构建立不良事件报告制度和植入器械随访记录。同时，各个生产企业也必须建立不良事件档案，并作为质量体系检查的一个重要内容。17临床试验申请医疗器械厂商应当按医疗器械临床试验管理规定在有资格的医疗单位进行临床试验。对于Ⅲ、Ⅱa和Ⅱb类器械，在收到批准临床试验通知后的60天内开始进行临床试验。法令规定医疗器械应有临床数据的支持。临床数据可以来自于已有的医学和非临床资料的评价(临床评价)，也可从临床试验中得到。18（三）澳大利亚医疗器械管理1966年开始使用《医疗用品法案1966》。2OO2年澳大利亚颁布了《医疗器械法规2002》。医疗用品进行管理的主要法案是《治疗用品法案1989》。澳大利亚联邦健康与老年护理部的下属机构TGA（治疗品管理），负责管理《治疗用品法案》确定的产品。19产品分类：按照风险等级由低到高，将医疗器械分为Ⅰ级、Ⅱa级、Ⅱb级、Ⅲ级、AIMD级(活性植入医疗器械)五个类别。20上市前管理上市前的准入。无论哪类医疗器械，其上市销售前必须得到澳大利亚政府的准许，符合医疗器械的基本要求，按照符合性审查程序进行审查。生产者的许可。在澳大利亚所有医疗器械生产者必须经过许可。生产者的生产过程必须符合GMP。21质量体系澳大利亚政府要求各类医疗器械生产企业的生产过程必须符合与所生产器械相关的质量要求、都要具备质量保证的手段和程序。执行的GMP制度正向质量体系(ISO9000)标准靠拢。22上市后管理澳大利亚采取上市后警戒管理。澳大利亚对所有上市后的医疗器械通过采用包括不良事件的调查报告、上市产品的实验室检验和监测的活动保证其符合法规的规定。23（四）加拿大医疗器械管理加拿大的“食品与药品法案”和1998年颁布的“医疗器械法规”是加拿大医疗器械的基本法规。加拿大卫生署健康产品和食品局（HPFBI）医疗器械司主管加拿大境内医疗器械的生产与销售。24分类：按照风险等级由低到高，将医疗器械分为Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类四个类别。25上市前管理加拿大医疗器械评估体系称为CMDCAS。加拿大卫生署认定的有资格的认证机构能提供质量体系认证证书。加拿大医疗器械法规规定，Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械都必须具有质量体系认证证书。生产者的许可。器械生产商要向加拿大卫生署申请获得许可证或是授权才能销售他们的产品。Ⅰ类医疗器械生产商、Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械进口商和销售商必须获得“许可证”。26产品许可。Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械生产商要向加拿大卫生署申请获得“器械许可证”。Ⅱ类医疗器械生产者必须提交有资格的认证机构提供的CAN/CSAISO13488-98生产的证书。Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械生产者必须提交有资格的认证机构提供的CAN/CSAISO13485-98设计和生产的证书。27质量体系质量体系是加拿大医疗器械法规的一部分。加拿大医疗器械法规包含质量体系标准ISO13485/13488。质量体系审查是采取基于CMDCAS的评估机构和第三方审查机构实施。28上市后管理上市后监察。（1）应用CMDCAS政策，对加拿大市场的医疗器械进行监测；（2）Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类器械生产者自始至终实施质量体系（QS）；（3）建立不良事件监测管理体系。（建在大学的中心和数据库，每年的监测国际会议）29临床试验申请Ⅰ类器械不需要申请。Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类器械申请获准后需要得到书面许可证后方可实施。30（五）日本医疗器械法规管理1960年，日本国会通过“药事法”。2002年7月日本政府全面修订“药事法”。修订后的《药事法》于2005年全面施行。新版《药事法》在医疗器械方面，增加新型生物产品管理条例、对低危医疗器械的第三方认证体系、以及厚生省评审高危医疗器械的优先权等。31在日本，厚生省根据《药事法》对医疗器械进行管理。厚生省在药务局内设医疗器械课进行行政管理，并会同监督指导课一起进行质量体系检查。国立卫生试验所设立疗品部，对医疗器械进行技术复核和相关研究工作。32分类：《药事法》将医疗器械分为四类，分类是按照全球协调组织(GHTF)的分类法而定。一类医疗器械称为一般医疗器械，二类医疗器械称为控制类医疗器械，三类和四类医疗器械称为严格控制类医疗器械。33上市前管理《药事法》规定，一家生产厂的每一种产品，都必须取得厚生省的生产或入市批准(日文称为Shonin)。生产厂还须取得地方政府的生产或入市许可(日文称为Kyoka)。《药事法》对一类医疗器械和某些二类医疗器械的生产不需要预批准。但大多数二类和所有的三类及四类医疗器械产品，则要求需经厚生省批准。34一类医疗器械，须获得地方政府的入市销售许可，这类器械不需要获得厚生省的入市批准，厚生省对它们的入市也不作管理规定。二类医疗器械，须由第三方进行认证。三类和四类医疗器械（即称为严格控制类医疗器械），这两类医疗器械将受到严格的管理，并须获得厚生省的入市销售批准。35质量体系1989年，厚生省药务局颁布了《医疗用具质量体系》。质量体系检查是在药务局报医疗器械课和监督指导课指导下，由都、道、府、县的药事监督员进行的。日本共有2，700多名药事监督员，他们同时执行药品和医疗器械质量体系的检查。36上市后管理要求获得生产批准和入市许可的公司须具有质量控制体系和售后安全控制体系。入市许可每五年更新一次。根据新版《药事法》，对初次获得批准的医疗器械，经一定时期后，要进行重新审查。新设计的、结构新颖的或采用新原理的医疗器械，在获得初次批准后第四年，须接受再次审查。具有新效力、新用途或新性能的医疗器械，则在获得初次批准后第三年，须对之进行复审。37临床试验日本厚生省要求从1993年开始实施“医疗