淋巴瘤合并HBV感染患者的管理

淋巴瘤合并HBV感染患者的管理南方医科大学南方医院血液科魏永强内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理病例报告•患者：范某某•性别：男•年龄：57岁•入院日期：2015年03月24日•出院日期：2015年05月06日•诊断：1、弥漫大B细胞淋巴瘤ⅢSE期2、慢性乙型病毒性肝炎诊治经过•2014年5月因腰腹部隐痛不适2月余，收住消化内科；•PET-CT提示全身广泛高代谢病灶，考虑淋巴瘤或转移癌•超声胃镜：1.胃底恶性肿瘤（淋巴瘤？胃癌？），2.腹腔内及腹膜后多发淋巴结转移，3.肝脏转移瘤，4.少量腹水•病理报告：(胃底活检)结合免疫表型，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤•乙肝两对半提示：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）•HBV-DNA定量5.99×106copies/ml•肝功正常诊治经过•我院消化科先后予8疗程RCHOP方案化疗；最后一次化疗时间2014-11-9•化疗期间口服恩替卡韦控制乙肝病毒，化疗间歇期自行停药•化疗后腰痛症状无明显缓解；同时左下腹渐起腹痛，可扪及包块•2015年3月9日至我院复查PET-CT：中腹部腹膜后区（左肾及脊柱之间）见块状高代谢病灶，考虑为淋巴瘤病灶，与上次显像相比病灶明显增大，该病灶侵及相邻膈肌脚及左肾；全身其他部位未见明显异常。•腹膜后区包块穿刺活检病理报告：镜下形态结合免疫表型及临床符合弥漫性大B细胞淋巴瘤诊治经过•2015-3-25查肝功正常，乙肝两对半提示“小三阳”•2015-3-29转入血液科•2015-3-31肝功：ALT200U/L，AST130U/L，ALB35.8g/L，TBIL6.8μmol/L•乙肝病毒定量5.62×109copies/ml•治疗上予恩替卡韦抗病毒治疗，异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽冻干粉针剂、多烯磷酯酰胆碱注射液护肝治疗•2015-4-7复查肝功：ALT562U/L，AST420U/L，ALB33.3g/L，TBIL13.5μmol/L•2015-4-7转感染内科（肝病中心）诊治经过•2015-4-7乙肝病毒定量2.25×107copies/ml•2015-4-8改用替诺福韦酯抗病毒治疗•继续护肝、退黄、营养支持、补充白蛋白、止吐、止痛等治疗•2015-4-14复查：ALT725U/L，AST487U/L，ALB31.7g/L，TBIL24.5μmol/L，PT16.8秒•2015-4-20复查：ALT534U/L，AST378U/L，ALB27.8g/L，TBIL46.1μmol/L，PT16.0秒•2015-4-26复查：ALT698U/L，AST879U/L，ALB28.7g/L，TBIL202.2μmol/L，PT38.3秒诊治经过•4月26日夜间出现嗜睡、呼之不应，不除外肝性脑病可能，予以食醋灌肠、雅博司醒脑治疗，积极输注血浆蛋白等对症支持治疗，患者次日醒转•2015-4-27复查HBV-DNA9.34×105copies/ml，HBsAg（+），HBeAg（+）•2015-4-30复查：ALT619U/L，AST944U/L，ALB25.6g/L，TBIL257.6μmol/L，PT26.7秒•2015-5-3复查：ALT707U/L，AST1015U/L，ALB27.7g/L，TBIL266.9μmol/L，PT31.3秒，•5月3日患者再次出现昏迷，予对症治疗效果差，于2015-5-6放弃治疗出院。相关参数变化趋势相关参数变化趋势相关参数变化趋势相关参数变化趋势结论•弥漫大B细胞淋巴瘤•慢性乙型病毒性肝炎•乙型肝炎病毒再激活•慢加急性肝衰竭内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理HBV感染的流行病学•全球约20亿人曾暴露于HBV•3.5亿人罹患慢性乙型肝炎——其中亚太地区患者占75%•中国、东南亚、热带非洲地区慢性感染者占人口的8-20%，暴露者占70-95%，居世界之首WorldHealthOrganisation.HepatitisB.[Accessed28November2014].Availablefrom:URL:淋巴瘤合并HBV感染的流行病学•我国属于HBV感染中高流行地区1，华南地区尤为严重。•2006年的一项全国性调查显示，1-60岁人群中乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率为7.2％，约占全球范围内HBV感染者的三分之一1•淋巴瘤患者的HBsAg阳性率较高•尤其是NHL患者，明显高于一般人群2•B细胞NHL患者的HBsAg阳性率显著高于T细胞NHL患者和其他肿瘤患者3•DLBCL和FL患者的HBsAg阳性率分别为25-61%和20-40%4,51.LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557.2.刘卫平等.中华血液学杂志2011;32:521-524.3.WangF,etal.Cancer2007;109(7):1360-1364.4.ChenMH,etal.AnnHematol2008;87:475-480．5.WangYH,etal.SupportCareCancer2013;21:1265-1271.HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原NHL2其他肿瘤3T细胞NHL3B细胞NHL3HBsAg阳性率淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活应受重视中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.非活动期或低(非)复制期患者的肝组织内仍有HBVDNA存在，在免疫抑制及化疗时可发生HBV再激活部分既往HBV感染患者表现为血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBVDNA不可测，在接受免疫抑制治疗时也可能发生HBV再激活淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活DLBCL患者中HBsAg阴性/抗-HBc阳性的比例为20%-44%，HBsAg阴性淋巴瘤患者发生HBV再激活的风险也应当引起重视各主要指南的HBV再激活定义不尽相同中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.美国肝病学会(AASLD)2009《慢性乙型肝炎指南》非活动性HBV携带者或HBsAg阴性/抗-HBc阳性者再次出现活动性肝脏炎症坏死日本专家2012年建议•对于HBsAg阳性患者：HBVDNA超过基线水平10倍或HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳•对于HBsAg阴性患者：为血清HBsAg转阳•对于基线HBVDNA不可测的患者：血清HBVDNA可测到HBV再激活的定义YeoW,etal.JMedVirol,2000;62:299-307中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.HBsAg阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：•血清HBVDNA由不可测变为可测•HBVDNA超过基线水平≥1log•HBVDNA升高伴ALT≥3倍基线值或绝对值升高≥100U/ml•HBeAg阴性患者血清转阳HBsAg阴性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：•血清HBsAg转阳•血清HBVDNA由不可测变为可测HBV再激活的定义•WithoutchangeinALTlevel(silent)•IncreasedALTlevelwithoutjaundice(mild)•IncreasedALTlevelandconcomitantjaundice(moderate)•Jaundiceandsignsofliverfailure(severe)•FatalHBV再激活的临床分级：HoofnagleJH.ProceedingsoftheEmergingTrendsConferenceonHBVReactivation.USA:CrystalCity,VA,2013:17-20淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.药物类别药物名称类固醇氢化泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙蒽环霉素多柔比星、表柔比星、柔红霉素抗肿瘤代谢剂阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤烷化剂环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、洛莫司汀长春花生物碱长春新碱、长春碱紫杉烷紫杉醇、多烯紫杉醇铂类顺铂、卡铂抗肿瘤抗生素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D其他细胞毒药物依托泊苷、甲基苄肼、达卡巴嗪、氟达拉滨单克隆抗体阿仑单抗、利妥昔单抗酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼免疫调节剂沙利度胺、干扰素mTOR抑制剂依维莫司肿瘤的类型治疗方案宿主因素病毒学因素其他肿瘤：包括乳腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌和神经内分泌性肿瘤等患者HBV再激活最常见于接受免疫化疗的淋巴瘤患者和造血干细胞移植后接受免疫抑制治疗的患者治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答治疗前血清HBV载量、HBsAg/HBeAg/抗-HBs状态、ALT水平及肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)等目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素亚洲利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率•一项由ALSG研究者发起的回顾性分析旨在评估接受含利妥昔单抗免疫化疗的HBsAg+或HBsAg-/HBcAb+的B细胞淋巴瘤患者发生HBV再激活的比例、HBV再激活的危险因素和抗病毒预防治疗的疗效•研究发现，入组的340例患者中，HBsAg+的患者发生HBV再激活比例为27.8%，HBsAg-/HBcAb+患者发生HBV再激活比例为9.6%KimSJ,etal.EurJCancer2013;49(16):3486-3496.我国利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率HsuC,etal.Hepatology2014;59(6):2092-100.•一项前瞻性研究评估150例台湾新诊断的携带HBV(HBsAg-/抗-HBc+)的淋巴瘤患者接受R-CHOP治疗HBV再激活的发生率、严重度和临床转归•150例患者中，发生HBV再激活的患者为17例(11.3%)，其中DLBCL患者13例，FL患者4例HBV再激活的临床特点中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会.中华血液学杂志2013;34(11):988-993.治疗期间或完成治疗后出现血清HBVDNA水平升高ALT水平升高，并伴有不同程度的肝细胞损伤严重者出现肝衰竭HBV再激活的典型临床表现•HBV再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象•部分患者在出现肝炎临床表现时，HBVDNA可能已降至不可测水平HBV再激活的预后•HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差•在10例独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1，6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性•一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗治疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2，HBsAg阴性患者(n=50)的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者(n=47)•及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2患者百分比(%)HBsAg阳性(n=47)HBsAg阴性(n=50)1.YeoW,etal.JClinOncol2009;27:605-11.2.KusumotoS,etal.IntJHematol2009;90:13-23.内容提纲病例报告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患