直肠癌新辅助放化疗

直肠癌新辅助放化疗一、背景尽管外科手术一直以来都是治疗直肠癌的主要手段，但单纯的手术治疗效果不尽人意。随着研究的不断深入，直肠癌的治疗在世界范围内上取得了显著进展。根治性切除手术的基础上辅以放化疗，特别是随着新辅助疗法的引入，直肠癌治疗在降低肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存时间等方面均取得了明显进步。早在十余年前，就有大量研究证实，手术后联合应用放疗及以氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗可提高局部进展期直肠癌患者的肿瘤局部控制率及总生存时间[1-2]。这一疗法一度成为国际公认的UICC-II及III期直肠癌的标准疗法。但治疗存在较强的毒副反应，患者的依从性差。近年来，术前的辅助放化疗越来越多地应用于直肠癌治疗中，并取得了显著疗效，这种治疗模式即所谓的新辅助治疗（neoadjuvanttherapy）。二、新辅助放疗（neoadjuvantradiotherapy）已有多项研究显示，与术后放疗相比，术前放疗可更有效地降低直肠癌术后的局部复发率，具有诸多优点：①可实现术前的肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达到病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR），从而提高根治性切除率[3]。②提高低位直肠癌的保肛率，这也是术前放疗在直肠癌治疗中的一项重要优势。研究显示，新辅助放疗后低位直肠癌的保肛率可由40%左右提高到约60%[4]。目前普遍的认识是，结合新辅助放疗，直肠癌在男性距肛缘5~6cm，女性距肛缘4~5cm的情况下，可安全行保肛手术。③减少术后原发肿瘤的局部复发率。肿瘤细胞在放疗后出现坏死、纤维化等改变，可降低手术中因牵拉、挤压而导致肿瘤细胞脱落的机会；同时，放疗可降低肿瘤细胞的增殖活性，减少脱落肿瘤细胞种植、存活的机会；新辅助放疗后，肿瘤的切缘阳性率亦明显下降。上述因素均使局部复发率得到有效控制。1997年的瑞典直癌研究显示，术前短程放疗后肿瘤的5年局部复发率由27％降至11%[5]。近期荷兰的一项著名研究显示，尽管采用标准的全直肠系膜切除（totalmesorectalexcision,TME）术式已能将直肠癌术后的5年局部复发率降至12%，而在应用新辅助放疗后，TME术后的局部复发率进一步下降至6%[6]。④避免术后放疗的诸多缺点。首先，术后肿瘤被纤维化瘢痕包裹，处于相对乏氧的状态，放射敏感性下降，而术前放疗则不存在这一问题。其次，手术后部分小肠降入盆腔并发生粘连、固定，放疗过程中受到反复照射而引起损伤，而手术前小肠并未进入盆腔，且有良好的活动性，不易受到放疗的损伤。此外，术前放疗不存在吻合口的放射损伤问题。有研究显示，患者对术前放疗耐受性良好，其急、慢性毒性反应均小于术后放疗[7,8]。新辅助放疗的模式，目前主要包括两种：①长程方案（五周方案）：为传统的辅助放疗方案，通常总剂量为45~50.4Gy，分25~28等份，即45Gy/25f或50.4Gy/28f。5周左右放疗完成，约6周后行手术。研究证实，这一方案可有效实现肿瘤降期，提高局部控制率、保肛率和长期生存率。然而，长程放疗使手术延后2个多月，对于肿瘤放疗敏感性差的患者来说，放疗收效不大，却一定程度上延误了手术时机。②短程强化放疗（七日方案）：由1987~1990年的一项瑞典直肠癌研究[5]提出，总剂量为25Gy，分5等份，一周完成，第二周行手术。结果显示，该方案可显著降低局部复发率，提高长期生存率。短程强化放疗方法简便，不明显延迟手术，患者依从性好，但却合并较高的神经放射性损伤及手术并发症（包括术中出血、会阴部切口愈合不良、吻合口漏等）的风险。此外，由于放疗后很快手术，肿瘤难以充分萎缩，切缘阳性率并无降低，对提高保肛率作用不大[9]。因此，术前MRI等检查提示切缘阳性风险高的患者，宜选用长程的术前放疗方案。三、新辅助放化疗（neoadjuvantradiochemotherapy）尽管术前放疗有明显的肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率的作用，但对控制肿瘤的远处转移作用不大。化疗作为一种全身治疗，可控制肿瘤的转移、播散，同时与放疗存在协同效应。因此，术前联合应用放化疗，对降低肿瘤局部复发，控制远处转移有更为明显的效果。特别是可进一步提高低位直肠癌的保肛率，并延长总生存时间[10,11]。①提高根治性切除率：Minsky等[12]发现术前联合应用放疗及5-FU为基础的化疗后，可使90%无法切除的直肠癌转化为可切除的，pCR率可达20%；相比之下，术前单用放疗的这两项比值分别为64%和6%。Chan等[13]的一项包括128名T3~T4期直肠癌患者的新辅助放化疗研究（50Gy长程放疗＋5-FU为基础的化疗）中，pCR率高达25％。近期的研究显示，新辅助放化疗后的根性切除率可达到60%~89%[14]。②进一步提高保肛率：有研究表明，术前联合应用长程放疗＋以5-FU为基础的化疗，可使约75％原本无法保肛的患者最终获得保肛机会[10,15]。③新辅助放化疗可进一步提高肿瘤反应率、减少局部复发率并延长总生存时间[13,16]。虽然术前联合应用放化疗的急性毒性反应较单纯放疗略有增多，但研究显示，患者的耐受性和依从性良好，对手术没有明显影响[17]。四、强化的新辅助放化疗（intensifiedneoadjuvantradiochemotherapy）近年，不少新药运用于直肠癌治疗，取得了不俗的效果，如卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康和雷替曲塞等。将它们联合用于新辅助治疗中，可使pCR率由9%~29%进一步提升到19%~37%[18]，即为强化的新辅助放化疗。1.卡培他滨（capecitabine）：一种口服氟嘧啶氨基甲酸酯类药物，可在肿瘤细胞中代谢转化为5-FU，发挥抗肿瘤作用。这种对肿瘤细胞的选择性源于肿瘤细胞具有更高的胸苷磷酸化酶活性。有研究显示，放疗可上调肿瘤细胞中胸苷磷酸化酶的表达。亦即放疗与卡培他滨二者存在协同作用。每日口服卡培他滨被认为可替代5-FU的持续灌注，使直肠癌的术前辅助治疗得以简化[19]。2.奥沙利铂（oxaliplatin）：一种抗肿瘤铂衍生物，较卡铂、顺铂具有更高的细胞毒作用，同时具有放疗增敏性。近期有临床试验将其与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）、雷替曲塞或卡培他滨联合用于直肠癌术前放化疗，获得了较高的pCR率[11,20]。3.伊立替康（irinotecan,CPT-11）：属于S期特异性的半合成可溶性喜树碱类衍生物，特异性抑制DNA拓扑异构酶-I，已成为治疗转移性结直肠癌的一线药物[21]。同时它具有较强的放射增敏作用。近期一项采用伊立替康+5-FU的强化新辅助治疗研究获得了理想的疗效，pCR率达22%，并初步显示了其减少肿瘤远处转移的作用[14]。此外，包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂在内的新型生物靶向性药物在新辅助治疗中的作用也逐渐为人们所关注。EGFR在25%~75%的结直肠癌中表达，信号转导的增强与肿瘤的生长、转移有关[18]。动物试验证实，阻断EGFR可抑制肿瘤进展，增强术前联合放化疗的疗效[22]。VEGF抑制剂同样被证实可增强放疗疗效[23]。这些药物用于新辅助放化疗方面的临床研究正在进行中。五、新辅助放化疗的适应证根据大量临床研究结果，目前认为，体积较大而固定的中下段直肠癌；T3~T4期或是影像检查提示可能存在直肠系膜内或盆腔淋巴结转移的直肠癌；或组织学分化较差而又不伴有远处转移的直肠癌，可从新辅助放化疗中获益[11]，上述即为其适应证。2008年NCCN的直肠癌临床指南中，已将新辅助治疗作为局部进展期（T3~T4）或有系膜内淋巴结转移（N1~N2），而无综合治疗医学禁忌的直肠癌患者的标准疗法。对于发现同时性转移灶（即M1）的可切除患者，若预计直肠病变切除后局部复发风险高，亦可根据情况进行术前新辅助放化疗[24]。六、新辅助治疗后的手术时机新辅助放化疗后肿瘤细胞出现坏死、凋亡到最终完全纤维化需要一个过程。过早手术可能因肿瘤降期周，肿瘤间质纤维化最明显，而完全纤维化发生在8周左右。Lyon等[25]对放疗2周内与6周后进行手术的两组患者进行比较，肿瘤降期比例分别为10.3%和26%，差异有统计学意义。保肛率分别为68%和76%，总体差异虽无统计学意义，但对于保肛困难的低位直肠癌病例，延长这一时间间隔则在提高保肛率上显示出优势。两组在术后并发症率、死亡率、局部复发率及生存率均未见明显差异。近期的一项研究比较了新辅助放化疗后7周内及7周后行手术的两组患者，两组中获得pCR或近似pCR的患者总数分别为17%及35%；且后一组患者的无病生存时间明显更长[26]。由此指出，新辅助放化疗结束后6~8周之后行手术较为理想，可增加低位直肠癌患者的保肛机会，同时不带来明显的负面影响。七、新辅助治疗患者的术后治疗对于新辅助治疗后的患者术后是否还需行辅助化疗的问题仍存在争议。近期EORTC22921研究的结果显示，cT3-4M0期直肠癌患者接受新辅助放疗或放化疗后，只有预后良好（ypT0-2）的患者能从5-FU/LV的术后化疗中获益，推迟其肿瘤复时间并延长生存期；对于不能降期的患者，5-FU/LV术后化疗可能是一种无效治疗。Janjan等[27]的观点与之一致，认为术前治疗无效的患者即使接受辅助化疗后复发率仍较高。Das等[28]则持相反意见，认为高危患者能从术后辅助化疗中获益。尽管存在分歧，但对于高危患者，他们都一致建议手术后采用FOLFOX方案的化疗，而非单纯的5-FU/LV化疗。对于新辅助治疗后获得pCR的患者是否还需要行术后化疗的问题，目前多数观点是肯定的。理由是局部病变的完全缓解并不意味着全身病变的根除，建议患者术后再接受4~6个月的辅助化疗[29]。2008年NCCN的直肠癌临床指南中指出，所有接受新辅助治疗的患者，无论术后病理如何，都应接受术后辅助治疗。八、术后标本中的淋巴结数量直肠癌根治术后标本中淋巴结的检出数量曾被认为是衡量手术彻底性的指标之一。UICC直肠癌分期中将检出12个以上的区域淋巴结作为N分期的基本要求。研究表明，新辅助治疗后手术标本中的总淋巴结数及阳性淋巴结数均有明显下降[30]。进一步研究显示，这种淋巴结数量的减少对患者的预后并无不利影响。相反，淋巴结数量明显减少的患者往往对新辅助治疗有着更好的反应性，包括更明显的肿瘤降期、降体积，以及更高的无病生存率[30]。因而指出，新辅助治疗后，不宜再将术后标本中淋巴结的检出数量作为切除彻底性的衡量指标；这一情况下进行N分期，应当制定新的淋巴结数量标准。九、讨论新辅助放化疗使直肠癌的治疗效果获得了令人鼓舞的提高。在降低肿瘤的局部复发，提高保肛率和延长总生存时间等方面均显示出其优势。新辅助放化疗具有一定的适应证，目前认为，局部进展期（T3~T4）或有系膜内淋巴结转移的中低位直肠癌患者（II~III期）可从新辅助放化疗中获得最多益处。但即使是符合适应证的患者，根据其疾病特点的不同，也并非均适用于同一治疗模式。例如，对于可能出现切缘阳性的低位直肠癌来说，应采用较强的长程放疗而非短程放疗；对于存在保肛困难的患者则需要在放疗结束后保证足够的时间间隔（6~8周）方接受手术。对放化疗敏感性不同的肿瘤类型，亦适用于不同的新助放化疗方案。因而，新辅助治疗的应用模式存在个体化的问题。这就要求在治疗前对病变的位置、期别、病理学特性及个人危险因子等进行更为全面的评估，以指导个体化方案的选择。这便对影像学、病理学、分子生物学等辅助检查技术提出了更高的要求。研究表明，直肠腔内超声对肿瘤肠壁浸润深度判断的准确率可达75%~94%，对淋巴结转移判断的准确率达72%~83%[31]。新技术，包括三维内镜超声及高分辨MRI对直肠癌分期的判断有更大的意义。分子生物学方面，细胞增殖标记物Ki-67的表达水平，放疗敏感相关基因，凋亡指数，c-K-ras基因等，均可作为肿瘤放、化疗敏感性的指示参数，应用于新辅助治疗个体化模式的选择中。尽管外科手术一直以来都是治疗直肠癌的主要手段，但单纯的手术治疗效果不尽人意。随着研究的