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难治性癌痛的辅助药物治疗25%新诊断患者33%完成治疗75%进展期NCCNAdultCancerPain,2019(Version1).Availableat:nccn.org癌痛是各期肿瘤患者常见的临床症状在3123例肿瘤患者中，有2026例（67%）的患者有疼痛史或使用过镇痛药物20%的重度癌痛患者未使用过任何镇痛药物FischMJ,etal.JClinOncol.2019,30(16):1980-8.癌症患者疼痛控制现状2019年，在JCO杂志发表前瞻性调查研究,对美国的3123例肿瘤患者疼痛发生情况及镇痛情况进行调查在2026例肿瘤患者中，33%的患者镇痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用过阿片类药物国内外癌痛治疗现状不容乐观EPIC调查结果：–23%中重度患者未得到治疗(n=2874)–64%患者未能有效控制疼痛(n=441)–爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279)中国卫生部调查结果：–我国约占世界人口20%，而2019年医用吗啡消耗量只占1.6%–我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg–2019年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究EPICSurvey疼痛治疗不足的后果行动力下降肌力下降免疫力降低生理方面心理方面社会方面1.注意力下降影响吃饭、睡眠降低治疗依从性改变疾病病程患者抑郁或焦虑机率明显增高交流能力下降增加经济负担和住院费用工作能力下降BrennanF,etal.AnesthAnalg.2019,105(1):205-21.2.LohmanD,etal.BMCMed.2019,8:8.癌痛患者充分镇痛关键因素1.医生对癌痛治疗的重视3.阿片类药物滴定4.足量应用阿片类药物2.做好癌痛评估5.难治性疼痛处理完全缓解疼痛延长患者寿命增强患者对抗疾病的信心睡眠、食欲均有改善积极配合治疗身体的基础状况好转降低疼痛控制难度和复杂性降低医生治疗难度充分镇痛：提高肿瘤患者生存质量目的：提高肿瘤患者的生存质量——延长肿瘤患者的生存期（对早、中期肿瘤患者意义较大）难治性癌痛的特征•神经源性疼痛•爆发痛•难以耐受的副作用•代谢产物导致的异常性疼痛•严重的内脏痛：肠梗阻•中枢痛神经芽生，神经鞘膜瘤生成及晚期癌痛(Mantyh&al.,2019)癌痛中伤害性和神经病理混合性疼痛敏化外周及中枢敏化轴突损伤退化与再生projectedpain经退化神伤害性癌痛中枢敏化异位放电外周敏化血管内皮生长因子缓激肽因肿物长大引起中枢压迫H+前列腺素神经生长因子ATP伤害性癌痛中枢敏化CancerneuropathicpainRolkeetal.DNP2019;12:44-48.需要改变癌痛治疗理念•癌痛需要分段管理和治疗：–易于控制疼痛-肿瘤科医生承担；–难治性癌痛-疼痛专科医生协同•有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合：–多种类镇痛药物联合–镇痛药物与疼痛介入治疗技术联合–抗肿瘤治疗与镇痛联合–镇痛治疗与心理治疗联合癌痛治疗理念的更新•癌痛分为一般性疼痛，及难治性疼痛•阿片药物为主的药物治疗存在10-30%的癌痛不能有效缓解-怎么办？•联合治疗理念、多学科交叉研究治疗•介入治疗疼痛并非是代替药物治疗，而是协同药物治疗•减少剂量和疼痛的缓解是微创介入治疗癌痛的目标•改善肢体功能是需要优先考虑治疗神经病理性痛(neuropathicpain)•是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼痛综合征•它是一个包含多种类型疼痛的临床群体,其发病机制相当复杂,临床表现具有一定特色,可累及神经系统的许多部位•如周围神经损伤(糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经病变、创伤导致的周围神经损伤、遗传代谢性疾病等)•中枢神经损伤(中风、脊髓损伤、多发性硬化等)都可导致不同类型的神经病理性痛。神经病理性痛的临床特点(1)进行性的自发性疼痛(spontaneouspain)或诱发性疼痛(evokedpain),通常表现为烧灼样、电击样和刀刺样疼痛;(2)痛性感觉异常(或痛觉超敏,allodynia),在病理状态下,一些原本对正常神经组织为非伤害性的刺激,如轻触、温热、凉等刺激可引起病变区强烈的疼痛,称为痛性感觉异常;(3)痛觉过敏(hyperalgesia),较弱的伤害性刺激即可引起长时程的强烈疼痛;神经病理性痛的临床特点(4)感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常;(5)牵涉性疼痛;(6)伴随异常的交感兴奋AttalN,BouhassiraD.Neuropathicpain:experi2mentaladvancesandclinicalapplications.RevNeurol(Paris),2019,160:199～203.交感神经的作用•交感节后神经纤维支配对于神经损伤后的痛觉过敏、感觉异常及异位电活动的形成具有启动和兴奋作用。•NA也可以介导组织炎症后伤害性传入神经元和感受器的敏感性。•交感神经在疼痛的发生上不起作用,但交感神经纤维的活化可导致伤害感受器敏感,从而加重疼痛和痛性感觉异常。•BaronR.Neuropathicpain.Thelongpathfrommechanismstomechanism2basedtreatment.Anaesthesist,2000,49:373～386.抗惊厥药物治疗神经痛大多需联合用药不同神经痛需要滴定不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药关注副作用常用药物卡马西平-多用于三叉神经痛加巴喷丁-多种神经痛有效普瑞巴林-副作用较少、作用更好的抗惊厥药物，但价格昂贵氯硝西泮-主要用于偏头痛、颅神经痛、及面神经痛加巴喷丁Gabapentin•作用机制：与电压门控Ca通道上的α2δ亚基结合，减少突触前膜的Ca2+内流，抑制突触前膜的兴奋性，从而减少谷氨酸、P物质、NE等神经递质从前膜释放至间隙，使它们与突触后膜受体的结合下降，从而减轻了神经元的过度兴奋现象（突触前抑制）。NNT在3左右加巴喷丁Gabapentin加巴喷丁Gabapentin加巴喷丁Gabapentin•适应症神经病理性疼痛•药代动力学1.生物利用度随剂量增加而降低2.脑脊液中浓度为血浆浓度的20％3.血浆浓度随年龄的增加而升高，＞65岁时可达年青人的两倍4.在体内不代谢，原形从肾脏排出，消除半衰期在4.8～8.7h之间。普瑞巴林Pregabalin•机制近似•疗效近似•剂量范围不同•生物利用度不同剂量75-300mgBID卡马西平片(得理多)卡马西平片(得理多)•常见的不良反应有头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、偶有粒细胞减少、可逆性血小板减少，甚至引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎等，故在治疗开始（尤其是第1个月内）应定期检查血象。骨转移疼痛特点•侵入的肿瘤对骨骼内组织的影响受到局部环境的干扰•同一个体的同一肿瘤因转移的部位不同可能会有不同程度的疼痛表达•临床观察，肿瘤的大小、位置和类型未必能推测出可能的症状•骨转移疼痛表现与症状有时是不一致的肿瘤引起感觉神经的牵张和破坏•快速生长的肿瘤不断的侵袭和破坏神经－机械损伤、挤压、缺血及蛋白水解－引起神经痛•骨转移常常伴有炎性反应•治疗神经痛、炎性痛的方法对骨痛同样有效骨转移疼痛的治疗•镇痛药物、辅助药物、磷酸盐类药物•放疗、同位素•手术：置换手术、内固定•经皮锥体成形术•微创介入治疗：射频、粒子置入、化学毁损术等骨转移疼痛的治疗重点•减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使骨结构修复到正常•防止骨结构破坏导致的进一步损伤，如骨折、截瘫等•控制疼痛，防止骨相关事件、及提高患者的生存质量•其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点非甾体抗炎药(NSAIDS)NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物。NSAIDS有3个特点：镇痛抗炎解热免疫调节镇痛机制1、抑制前列腺素的生成•前列腺素的特点包括：①本身就是致痛物质；②具有使痛觉增强作用；③能增强痛觉感受器对缓激肽等物质的敏感性；2、中枢作用机制：①中枢前列腺素的合成；②类阿片活性机制；③5－HT机理；④兴奋氨基酸受体机理作用机制特异性环氧化酶（COX)抑制剂•COX有2种异构酶•COX-1催化产生的前列腺素，则在很多器官组织中起到重要的内环境平衡作用，胃肠粘膜的细胞保护作用，如肾功能调节作用•COX-2为诱导酶，存在于COX-2分布在软骨、滑膜、巨噬细胞、肺等组织的细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGs。•可以用COX2/COX1比值表示药物的特点，该比值越小说明药物对COX2的抑制作用越强和对COX1的抑制作用越弱，提高药物的疗效和安全性均较好。•在WHO推荐的癌痛三阶梯治疗方案中，轻、中度疼痛首选非阿片类镇痛药物，中、重度疼痛应注意非阿片类镇痛药物和阿片类药物联合用药的问题，尤其在治疗重度骨转移疼痛的病人中，联合用药可以明显提高镇痛效果。NSAIDs的不良反应不良反应发生与年龄、有无胃肠出血史、溃疡病史、伍用甾体抗炎药、抗凝药有关不良反应是影响病人服用的重要因素将不良反应降到病人能长期耐受的程度，是确保疼痛治疗的重要前提条件•长期大量使用水杨酸类药物导致肝脏中毒性改变，可致溃疡、消化不良、恶心、呕吐、厌食、腹胀、胃出血、抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚，临床可致出血，可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降。内脏痛的特点•真实的内脏痛具有模糊、弥散和难以精确描述的特点•疼痛大都位于身体的中线部位，下胸部或上腹部水平•内脏痛往往伴有自主神经反应•还会有强烈的情绪反应,包括焦虑、恐惧甚至是濒死感•持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向内脏痛的特点-续•有些内脏痛无明显的疼痛感受•难以描述的不适和情绪障碍是内脏痛特点之一•随着病情的进展会出现牵涉痛•牵涉痛会有痛觉过敏，肌肉痉挛、疼痛感受区域泛化•许多内脏痛引起相应的躯体表面牵涉痛治疗原则•病因治疗•镇痛药物•辅助镇痛药物•微创介入治疗•综合治疗抗抑郁药物镇痛的机制•直接镇痛作用通过NE、5－HT能神经生理系统实现•合并精神障碍的改善：抑郁可以加重痛感受•减轻疼痛相关的症状：如食欲、睡眠•加强吗啡的镇痛作用抗抑郁药物的分类•三环类抗抑郁药物（TCAs）•单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）•选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）•5－羟色胺再摄取增强剂三环类抗抑郁药物镇痛作用机制•1960年首先报道•起效时间比治疗抑郁快（3－7对14－21天）•在无抑郁表现的疼痛患者观察到镇痛作用•作用在中枢的5－羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素递质三环类抗抑郁药物镇痛作用机制•M1受体阻断作用－胆碱能相关的副作用•α受体阻断作用－心血管副作用、奎尼丁样不良反应（房室传导阻滞）•H1受体阻断－过敏反应•抑制5－羟色胺再摄取－辅助镇痛•抑制NE再摄取－辅助镇痛•增加多巴胺浓度抗抑郁药物镇痛的原则•单一用药•小剂量开始使用•个体化原则•采用作用机制复杂的药物•副作用小多种作用机制的抗抑郁剂优于单一作用机制副作用少起效快治疗谱广单一作用机制如SSRIs：多种作用机制如TCAs：理想抗抑郁药1或除帕罗西汀和氟伏沙明外其他疗效相同的非专利SSRI2透皮贴剂3速效4或其他非专利的双重作用的NassA或SNRI5作为地塞米松的替代药IAHPC基本药品目录抗抑郁药物的镇痛原则有哪些？1，单一用药2，副作用小3，个体化原则4，以上都是互动问题