沙库巴曲缬沙坦钠片临床使用说明

诺欣妥®(Entresto®)沙库巴曲缬沙坦钠片临床使用说明参考文献：CFDA批准的说明书MCC批号Ent1708192有效期2018-08-08，过期资料，视同作废沙库巴曲缬沙坦钠片•通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片•商品名称：诺欣妥®(Entresto®)•英文名称：SacubitrilValsartanSodiumTablets•汉语拼音：ShakubaquXieshatanNaPian本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（50mg规格）、或淡黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（100mg规格）、或淡粉色椭圆形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（200mg规格）。【药品名称】【性状】参考文献：CFDA批准的说明书•用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级,LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。•沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。适应症参考文献：CFDA批准的说明书用法用量(一）•本品可以与食物同服，或空腹服用。•由于与ACE抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。如果从ACEI转换成本品，必须在停止ACE抑制剂治疗至少36小时之后才能开始应用本品。•推荐本品起始剂量为每次100mg，每天两次。在目前未服用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐本品的起始剂量为50mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每2至4周倍增一次，直至达到每次200mg每天两次的目标维持剂量。参考文献：CFDA批准的说明书用法用量（二）•血钾水平＞5.4mmol/l的患者，不可开始给予本品治疗。•SBP＜100mmHg的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者，应考虑起始剂量为50mg，每天两次。•如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤95mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。•本品具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，故不应与ARB合用参考文献：CFDA批准的说明书用法用量-特殊人群肾功能损害患者：•轻度肾功能损害（eGFR60~90mL/min/1.73m2）患者不需要调整起始剂量。•中度肾功能损害（eGFR30~60mL/min/1.73m2）患者应考虑起始剂量为每次50mg，每天两次。由于在重度肾功能损害患者（eGFR＜30ml/min/1.73m2）中的用药经验非常有限，因此这类患者应慎用诺欣妥，推荐起始剂量为每次50，每天两次。•没有在终末期肾病患者中的使用经验，因此不建议此类患者使用本品。参考文献：CFDA批准的说明书用法用量-特殊人群肝功能损害：•轻度肝功能损害（Child-PughA级）患者不需要调整起始剂量•中度肝功能损害（Child-PughB级）患者的推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。在患者能够耐受的情况下，可以每2-4周倍增一次本品剂量，直至达到目标维持剂量200mg每天两次•不推荐重度肝功能损害（Child-PughC级）患者应用本品老年患者（65岁以上）：•65岁以上患者无需进行剂量调整参考文献：CFDA批准的说明书不良反应•本品可导致以下具有临床意义的不良反应：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症（详见说明书）参考文献：CFDA批准的说明书禁忌•禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。•禁止与ACEI合用。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用本品。•禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。•禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。•在2型糖尿病患者中，禁止诺欣妥与阿利吉仑合用。•禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积患者。•禁用于中期和晚期妊娠患者。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-胚胎毒性警告：胚胎毒性怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗（替代影响肾素-血管紧张素系统的药物），并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-血管性水肿：•诺欣妥可能导致血管性水肿。在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的诺欣妥治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿。如果发生血管性水肿，立即停用诺欣妥，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用诺欣妥。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，虽然应用抗组胺药有助于缓解症状。•伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。•应用诺欣妥时黑人中血管性水肿发生率高于非黑人患者。•有血管性水肿既往史的患者应用诺欣妥时血管性水肿风险可能增加。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用诺欣妥。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞•因有发生血管性水肿的风险，诺欣妥不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用诺欣妥。如果停止诺欣妥治疗，必须在诺欣妥末次给药36小时之后才能开始应用ACEI。•诺欣妥与直接肾素抑制剂（如阿利吉仑）合用需警慎。在2型糖尿病患者中禁止诺欣妥与阿利吉仑合用。•因具有拮抗血管紧张素II受体的活性，诺欣妥不应与ARB合用。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-低血压：•诺欣妥可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素-血管紧张素系统被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。研究PARADIGM-HF双盲阶段，18%的诺欣妥治疗患者和12%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件，两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予诺欣妥之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低诺欣妥剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-肾功能损害•由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），预期易感个体应用诺欣妥治疗可能出现肾功能减退。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件。在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭患者），应用ACEI和ARB治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低诺欣妥剂量或暂停给药。•与影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，诺欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用诺欣妥并建议进行肾功能监测。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项-高钾血症高钾血症：通过作用于RAAS，应用诺欣妥治疗时可能发生高钾血症。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的诺欣妥治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低诺欣妥剂量或暂停给药。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项NYHA功能分级IV级患者：由于在NYHA功能分级Ⅳ级的患者中的临床经验有限，此类患者开始诺欣妥治疗时应慎重。B型利钠肽（BNP）：B型利钠肽（BNP）是脑啡肽酶的底物。对于接受诺欣妥治疗的患者而言，B型利钠肽（BNP）并不是心力衰竭的合适的生物标志物。参考文献：CFDA批准的说明书注意事项肝功能损害患者：在中度肝功能损害（Child-PughB级）或AST/ALT值高于正常上限两倍的患者中的临床用药经验有限。在这些患者中，暴露量可能增高，且未确立安全性特征。因此建议此类患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者（Child-PughC级）。参考文献：CFDA批准的说明书药物相互作用（一）•ACEI：诺欣妥禁忌合用ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂ACEI36小时之后才能开始应用诺欣妥。必须在应用最后一剂诺欣妥36小时之后才能开始应用ACEI•阿利吉仑：在2型糖尿病患者中，诺欣妥禁忌合用阿利吉仑。肾功能损害（eGFR60mL/min/1.73m²）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。禁忌合用•由于本品含有血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用ARB。不推荐合用参考文献：CFDA批准的说明书药物相互作用（二）•他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的作用，因此诺欣妥可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，诺欣妥合用他汀类药物时应谨慎。•西地那非：与诺欣妥单独给药相比，高血压患者在诺欣妥达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥患者在开始应用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)抑制剂时应谨慎。需谨慎的合并用药参考文献：CFDA批准的说明书药物相互作用（三）无明显的相互作用CYP450相互作用•诺欣妥合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或同时服用左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。•诺欣妥与二甲双胍合用会使二甲双胍的Cmax和AUC均下降23%。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者开始诺欣妥时需评估患者的临床状态。•体外代谢研究表明基于CYP450的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥经CYP450酶途径的代谢有限。诺欣妥对CYP450酶不具有诱导或抑制作用。参考文献：CFDA批准的说明书药物过量•人体受试者诺欣妥用药过量的数据有限。健康志愿者研究显示，诺欣妥单次给药1200mg、多次给药900mg（14天）的耐受良好。•由于诺欣妥具有降低血压作用，药物过量时最有可能出现的症状是低血压。应给予对症治疗。•因诺欣妥的蛋白结合率高，不太可能通过血液透析清除诺欣妥。参考文献：CFDA批准的说明书