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婴儿胆汁淤积性肝病的诊断与治疗华中科技大学同济医院附属同济医学院儿科学系黄志华内容提要•婴儿胆汁淤积的定义及病因分析•肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断•低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•治疗•小结婴儿胆汁淤积的定义•一岁以内包括新生儿期出现黄疸•总胆红素85umol/L（5mg/dl）结合胆红素17umol/L（1mg/dl）•总胆红素85umol/L结合胆红素20%婴儿胆汁淤积性肝病•发生于婴儿期（包括新生儿期）•由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感染性等•具胆汁淤积和肝病两部分临床特征胆汁淤积：黄疸高直接胆红素血症粪便颜色变浅而尿色加深部分患儿伴瘙痒肝病征象：肝脏增大或/伴肝脏质地改变sALT和/或sAST值增高•按疾病的发生和发展分为肝细胞源性：先有肝细胞损伤，继而胆汁淤积，如PFIC。胆管性：先发生胆汁淤积，继而发生肝病，如肝外胆道闭锁。婴儿胆汁淤积性肝病华中科技大学同济医学院附属同济医院2003年7月至2011年7月8年间1028例婴儿胆汁淤积性肝病病因分析。1028例婴儿胆汁淤积黄疸肝病，其中胆道结构异常占36%，由肝内疾病引起占64%。病因分析诊断例数百分比•结构或结构异常395胆道闭锁36835.79胆总管囊肿222.1胆总管自发破裂30.29Corolidisease20.19•感染性25824.12Cytomegalovirus22822.17Bacterial242.33梅毒60.058诊断例数百分比•代谢性262.52肝糖原累积症60.058酪氨酸血症90.87尼曼匹克病30.29Citrin缺陷NICCD80.77诊断例数百分比•遗传性8Alagille综合征20.09PFICⅠ30.29PFICⅡ30.29•中毒性27药物中毒30.29TPN相关性胆汁淤积242.33诊断例数百分比•免疫性川崎病30.29•特发性31217.92•其他10肝门处淋巴结肿大压迫胆总管60.058组织细胞增生症40.38内容提要•婴儿胆汁淤积的定义及病因分析•肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断•低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•治疗•小结肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断两者鉴别诊断困难，具有以下共同特征：•均可发生在新生儿期或婴儿期•高直接胆红素血症•肝脏肿大和/或质地改变•sALT升高•粪便颜色浅黄或白色华中科技大学同济医院一周内鉴别诊断方法华中科技大学同济医学院附属同济医院自1987年以来建立了一周内对IHS与EHBA两者鉴别诊断方法，对600多名患儿进行应用，确诊率为98%。IHS与EHBA鉴别诊断七天检查方案第1天病史、体检、观察记录粪便颜色第2天①血生化检查总胆红素，一分钟胆红素、SALT、γ-GT、5′-NT、总胆汁酸、血糖、凝血酶原时间、血气、血氨检查②TORCH血清学抗体检查、尿CMV快速培养③尿有机酸分析④肝胆B超检查⑤婴儿十二指肠引流术有胆汁除外EHB，无胆汁持续引流第3天分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。第4天无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆MRCP检查第5天十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显像、B超无胆囊或胆囊收缩率﹤35%，MRCP肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术时间。第6天再次重新评价上述检查结果，完善术前各项准备第7天手术探查，肝脏病理学检查婴儿胆汁淤积诊断步骤高结合胆红素血症病史、体格检查、粪便颜色、肝功能检查、凝血酶原、尿分析胆总管扩张胆总管囊肿肝胆超声检查胆管无扩张肝门纤维块正常胆囊、小胆囊、胆囊缺如结石、囊肿、狭窄外科治疗动态十二指肠液引流胆汁成分检查十二指肠液颜色观察黄色胆汁生化检查胆汁酸磷脂缺如降低正常PFIC1PFIC2PFIC3除外胆道闭锁浅黄色白色核素肝胆显像MRCPERCP无肠道显像无胆总管、胆囊胆道闭锁？肝活检胆管缺如Alagille综合症胆汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他内科治疗肝细胞巨大细胞形成小叶结构紊乱，炎细胞浸润感染性、遗传性疾病、其他胆管增生、胆栓、门脉纤维化胆道闭锁外科治疗和/或和/或或肠道显像胆道成像胆道成像动态持续十二指肠液检查婴儿胆汁淤积十二指肠液胆汁检查动态：对于无胆汁者治疗后多次检查持续：放置24～48～72h颜色观察胆汁总胆红素胆汁总胆汁酸胆汁γ-GT肝组织病理学检查黄疸婴儿高直接胆红素血症肝脏肿大质地异常粪便颜色浅黄白色胆道闭锁婴儿肝炎肝组织病理学•小叶结构排列不整齐•肝细胞坏死•巨大细胞形成•门脉炎症•胆汁淤积•肝内胆小管增生•管内胆栓•肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积•少量巨大细胞形成•门脉区大量纤维组织胆管病变肝组织病理学检查鉴别淤胆型婴儿肝炎与胆道闭锁胆道闭锁n=32婴儿肝炎n=16（手术或尸检诊断）（肝穿刺或手术活检）病理表现肝脏巨大细胞样变全小叶性中央小叶性局灶性胆汁淤积细胞内细胞内和胆管内肝细胞坏死汇管区纤维化伴炎性细胞浸润胆管增生16(50.0)6(18.7)10(31.3)11(34.4)21(65.6)28(87.5)30(93.8)30(93.8)4(25.0)11(68.8)1(6.3)6(37.5)10(62.5)16(100)2(12.5)3(18.8)吴薇，黄志华，董永绥，等。临床儿科杂志，2009，27（10）：912~915内容提要•婴儿胆汁淤积的定义及病因分析•肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断•低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断•治疗•小结低γ-GT肝内胆汁淤积性肝病诊断与鉴别诊断不同年龄儿童正常γ-GT值AgeMean（U/L）Range（U/L）0-1m710-1511-2m480-1142-4m330-814-7m170-347m-2y110-242-5y111-205-10y123-2210-15y（f）123-2010-15y（m）133-24低γ-GT肝内胆汁淤积症•进行性家族性肝内胆汁淤积症1型PFIC1：ATP8B1基因缺陷•进行性家族性肝内胆汁淤积症2型PFIC2：ABCB11基因缺陷•良性复发性肝内胆汁淤积症BRIC：ATP8B1基因缺陷•胆汁酸合成缺陷3β-羟基△5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷△4-3氧固醇-5β还原酶缺陷进行性家族性肝内胆汁淤积症定义一组常染色体隐性遗传性疾病肝细胞源性胆汁淤积新生儿或婴儿期发病婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡占儿童胆汁淤积的10%～15%占肝移植患者10%～15%其中PFIC1和PFIC2占2/3PFIC3占1/3发病率为1/5000～1/10000家族性肝内胆汁淤积症分型•PFIC1=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype1=Bylerdisease=FIC1(ATP8B1)deficiencyBenignrecurrentintrahepaticcholestasis(BRIC)•PFIC2=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype2=Bylersyndrome=BSEPdeficiency•PFIC3=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype3=MDR3deficiencyPFIC:Types,relatedgenes,andtransportdefects.DiseaseGeneTransportdefectPFIC1PFIC2PFIC3ATP8B118q21-22ABCB112q24ABCB47q21BAPCFIC1PtypeATPaseBAPCBSEPMDR3HepatocyteCanaliculusAminophospholipidsPhosphatidylserinePhosphatidylethanolamineBA:bileacid;PC:phosphatidylcholine.PFIC临床特征•胆汁淤积•PFIC1在出生后数个月之内出现PFIC2在出生后数个月之内出现PFIC3患儿1/3在出生后1年内发生、儿童或成人期•瘙痒•黄疸•肝脾肿大•门脉高压、肝功能衰竭实验室检查•PFIC1、PFIC2γ-GT正常•PFIC3γ-GT升高•胆固醇浓度正常•胆汁酸浓度升高生化和胆汁检查FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyEarliestonsetofjaundicebirth（birth-9months）birth（birth-6months）1month（1month-20years）Earliestprogressiontocirrhosis3years6months5months（2－7years）（6months－10years）（5months－20years）Extrahepaticsymptomsdiarrhea,pancreatitis,NoneNonehearingloss,pneumoniaCholelithiasisNoYesYesBiochemicaltests,serumGGTNormal/LowNormal/LowHighALTelevatedfivetimesnormalvaluesfivetimesnormalvaluesCholesterolOcc.elevatedFreq.elevatedNormalBileacidHighHighHighLipoproteinXPresentPresentAbsentAlbuminLowUsuallynormalNormalBiochemicaltests,bileBileacidLowLowNormalPhospholipidNormalNormalLowRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfindings.SEMINARSINLIVERDISEASE,2011,31(1):3-10.肝组织学检查FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyPortalfindingsDuctpaucityWithdiseaseprogression?YesNoDuctularproliferation/reactionNoYes（late）YesPortalinflammationYes（late）Yes（late）YesCholestasisHepatocellular,diffuseYesYesYesCanalicularYesYesYesDuctularNoNoRareFibrosisLobular(before1y)NoYesNoPortalNotatpresentationYes,notalwaysatpresentationYes,atpresentationInterportalBridging(before1y)NoYesNoCirrhosis(before1y)NoYesNoLobularfindingsSmallhepatocytesYesNoNoGiantcell“hepatitis”NoYesNoHepatocellularnecrosisNoYes,focalNoLobularinflammationNoYes/NoNoRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfi