特罗凯发展历程

特罗凯发展历程BR.21晚期NSCLC的治疗目标‘活得更长’–延长总生存期‘活得更好’–改善症状–延长肿瘤进展时间–提高疾病控制率–减少毒性–提高生活质量(QoL)BR.21之前的晚期NSCLC的二线治疗化疗–多西他赛–培美曲塞靶向–吉非替尼TAX317:OS-7.5vs.4.6*;1YS-37%vs.12%*TAX320:1YS-32%vs.19%**JMEI:OS-8.3vs.7.9;1YS-29.7%vs.29.7%***ISEL:OS–5.6vs.5.1****;1YS–27%vs.21%*****与最佳支持治疗比，p0.05**与长春瑞滨或异环磷酰胺比，p0.05***与多西他赛比，p0.05****与安慰剂比，p0.05BR21：研究设计全球多中心、前瞻、III期n=731确诊的NSCLCIIIB或IV期体力状态评分：PS0-3足够器官功能无未受控制的脑转移年龄不小于18岁具有可/不可测量病灶既往1-2次化疗但不包括既往接受EGFR-TKI的治疗特罗凯150mg/d(n=488)安慰剂(n=243)随机分组21主要终点：总生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR21：基线特征特罗凯(n=488)安慰剂(n=243)中位年龄，岁625960，%42.651.0男性，%64.565.8亚裔，%12.912.2PS2/3，%25.8/8.623.0/8.6腺癌/鳞癌，%50.4/29.549.0/32.1既往化疗1/2次以上，%50.6/49.450.2/49.8既往化疗RR/SD/PD，%38.1/34.0/27.937.9/34.2/28.0吸烟/不吸烟73.4/21.377.0/17.3ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.特罗凯显著延长OS达42.5%ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusOS:42.5%1YS:45%Hazardratio(HR)=0.73,p0.001*SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(months)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlaceboTarceva(n=488)Placebo(n=243)Mediansurvival(months)6.74.71-yearsurvival(%)3121特罗凯显著延长PFS达21%ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusPFS:21%HR=0.61,p0.001*25%10%TarcevaPlaceboSurvivaldistributionfunction1.000.750.500.250051015202530Progression-freesurvivaltime(months)Tarceva(n=488)Placebo(n=243)MedianPFS(wks)9.78.06-monthPFS(%)2510二线治疗的OS与1年生存率*Resultsarenotdirectlycomparablebecauseofdifferentpatientpopulations1-yearsurvivalrate(%)TarcevaDocetaxelGefitinibPemetrexedMedianOS(months)MedianOS(minimumreportedvalue)1-yearsurvivalrate(minimumreportedvalue)01234567890510152025303540TarcevaDocetaxelGefitinibPemetrexed6.731特罗凯：二线治疗与化疗疗效相当结果特罗凯(150mg/d)多西他赛(75mg/m2)培美曲塞(500mg/m2)有效率(%)8.97.1-8.87.1-9.1中位有效期(月)7.95.3-9.14.61年有效率(%)3130-3730中位生存期(月)6.75.7-7.96.7-8.350%≥三线0-26%≥三线0%≥三线哪类患者从特罗凯治疗中“获益更多”？BR21：组织学类型与总生存HR=0.71(0.56–0.92),p=0.008腺癌HR=0.67(0.50–0.90),p=0.0007鳞癌ClarkGMetal,JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.Tarceva(n=246)Median7.8monthsSurvivaldistributionfunction1.000.750.500.250Time(months)051015202530Placebo(n=119)Median5.4monthsTime(months)05101520251.000.750.500.250Placebo(n=78)Median3.6monthsTarceva(n=144)Median5.6months女性、腺癌、不吸烟OS达到11.8个月MedianOS(months)Tarceva(n=50)11.8Placebo(n=26)3.9HR=0.412(95%CI:0.234-0.724)Survival(months)Survivalprobability1.000.750.500.25006121824RR=19.0%OSIPharmaceuticalsandRoche;dataonfile男性、吸烟、鳞癌也能显著获益MedianOS(months)Tarceva(n=100)5.5Placebo(n=57)3.4Survivaldistributionfunction1.000.750.500.25002.55.07.510.012.515.017.520.0HR=0.66(95%CI:0.47-0.92)Time(months)RR=6.8%ClarkGMetal,ClinLungCancer2006;7:389-394.哪种临床特征患者更能从特罗凯的治疗中获益？12.38.47.813.65.65.75.65.90246810121416吸烟状态性别组织学类型种族优势人群非优势人群特罗凯OS(月)安慰剂OS(月)5.66.25.48.44.64.53.64.60246810121416吸烟状态性别组织学类型种族优势人群非优势人群特罗凯能延长各种临床特征患者的总生存期“女性、腺癌、不吸烟、亚裔”从特罗凯治疗中“获益更多”BR21：皮疹是生存获益的信号–OSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系级别HR95%CIp值2+vs00.290.22-0.380.0011vs00.410.31-0.550.0012+vs10.700.54-0.900.0052+度(n=223)中位:11.1个月1度(n=135)中位:7.1个月0度(n=86)中位:3.3个月生存率1.00.750.500.250061218243036生存期(月)医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件……皮疹的发生可能与药物在血浆中的暴露浓度相关1Hidalgo,etal.JCO20012Ranson,etal.JCO2002F.Hoffmann-LaRochedataonfile;Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhalletal,2006特罗凯给药为最大耐受剂量吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度，需要3倍常规剂量Tarceva1(150mg/day)Gefitinib2(225mg/day)Gefitinib2(525mg/day)Gefitinib2(700mg/day)Cmax(ng/mL)2,1203079032,146AUC0–24(ng•hour/mL)38,4205,04114,72736,077吉非替尼（ISEL）特罗凯（BR21）皮疹–所有级别(%)3776皮疹–3/4度(%)29临床试验结果：特罗凯和吉非替尼对野生型EGFR的抑制作用nRR%EGFR野生型(BR21)特罗凯1067.5野生型(ISEL)吉非替尼1162.6TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133–44HirschFR,etal.JClinOncol2006;24:5034–42总结BR21是第一个证实EGFR-TKI二、三线显著延长OS、改善生活质量的全球、多中心、大样本、前瞻性、随机双盲的临床研究各种类型患者都能从特罗凯治疗获益–女性腺癌不吸烟的患者获益最大–男性鳞癌吸烟患者也能显著获益特罗凯的治疗结果与标准二线化疗相当皮疹与疗效间相关性显著，对医生和患者预测疗效具有信号灯作用，且特罗凯治疗发生皮疹多数为轻中度，容易处理和控制两个EGFR-TKI结构相似，但抑制EGFR的效能不同BR21研究结果在更大样本的临床实践(TRUST)研究中得到验证TALENT为了与化疗联用我们进行了两个试验：TALENT和TRIBUTETALENT：试验设计和目的HER1/EGFR阳性或阴性IIIB/IV期NSCLC患者(n=1,172)主要目的–总生存率次要目的–疾病进展时间–有效率/有效持续时间–症状恶化时间–安全性150mg/天特罗凯口服+6个周期吉西他滨+顺铂安慰剂+6个周期吉西他滨+顺铂每天口服特罗凯单用安慰剂GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)TALENT：总生存期特罗凯安慰剂中位生存期(天)3013091年生存期(%)4142Proportionevent-free1.00.80.60.40.200100200300400500600特罗凯安慰剂研究天数Log-ranktestP=0.4863GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)Proportionevent-free1.00.80.60.40.200100200300400500600Log-ranktestP=0.7420特罗凯安慰剂中位TTP(天)166172特罗凯安慰剂GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)TALENT：TTP或死亡研究天数TRIBUTEHER1/EGFR阳性或阴性IIIB/IV期NSCLC患者(n=1,079)TRIBUTE：试验设计HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)150mg/天特罗凯口服+6个周期卡铂+紫杉醇安慰剂+6个周期卡铂+紫杉醇每天口服特罗凯*单用安慰剂*主要目的–总生存率次要目的–疾病进展时间–有效率/有效持续时间–症状恶化时间–安全性Population:ITT中位生存期(月)1年生存率(%)风险比例特罗凯10.646.90.995安慰剂10.543.8(p=0.95)Survivalrate1.00.80.60.40.200510152025特罗凯™PlaceboTRIBUTE：总生存期HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)月Population:ITT月Proportionprogression-free1.00.80.60.40.200510152025特罗凯安慰剂中位TTP(月)风险比例特