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13:36ICHQ3A新原料药中的杂质王志强2018.11.3013:36术语•杂质：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。•已鉴定的杂质：已确证了其结构特征的杂质。•未鉴定杂质：仅通过定性手段（例如：液相色谱相对保留时间）来定义的杂质。其结构尚未确证。•界定：是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。•报告限度：为一限度，高于此限度的杂质需报告其含量。•鉴定限度：为一限度，高于此限度的杂质需鉴定其结构。•界定限度：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。13:36术语•多晶型：某一药物的不同结晶形态。包括溶剂化或水合物（伪晶体及无定型）。•外源污染物：来源于生产工艺以外的杂质。•特定杂质：在新原料药质量标准中规定要检测并有特定的限度要求的杂质。它可以是结构已鉴定或未鉴定的杂质。•非特定杂质：在新原料药质量标准中，仅对其限度进行统一控制而不单独一一进行控制的杂质。•潜在杂质：按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能不存在。•杂质概况：对存在于某一新原料药中的已鉴定或未鉴定杂质的数量及含量。13:36一、范围适用于化学合成的新原料药（未在成员国注册），对杂质研究的内容和限度确定提供指导。不适用于临床研究期间所用的新原料药。不适用于生物制品、草药及来源于动植物的粗制品。13:36二、研究方向化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。13:36三、杂质的分类①有机杂质：来源于生产过程或储存过程②无机杂质：来源于生产过程③残留溶剂：生产过程中使用的溶剂13:36有机杂质①.起始物②.副产物③.中间体④.降解产物⑤.试剂、配位体、催化剂通常是确定的或不确定的，挥发性的或不挥发性的13:36无机杂质①.试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属②.无机盐③.其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）产生于生产过程，一般是已知的和确定的13:36残留溶剂•生产过程中，使用的，通常具有已知毒性，故容易选择控制方法（ICHQ3C）。13:36本文不包括（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。13:36四、杂质报告和控制的合理性---有机杂质•对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估。•汇总实验结果，包括研制期间及模拟上市的所有批次，储存期间可能产生的潜在杂质（通过人为降解试验）。同时要对比分析研制期间的批次和模拟上市的批次的杂质概况，并讨论任何不同之处。13:36四、杂质报告和控制的合理性---有机杂质•对实际存在的，表观含量大于鉴定限度的杂质进行结构特征鉴定。包括稳定性实验中出现的杂质。•当杂质的结构无法确证时，申报资料应汇总所进行的失败的实验。•不大于鉴定限度的杂质没必要鉴定，但若进行了也应该进行汇总。•这些对新原料药的申报会有帮助。•表观含量不大于鉴定限度的杂质，如果可能产生不寻常的功效或毒性药理作用，应力求鉴定。13:36四、杂质报告和控制的合理性---无机杂质•通常按照药典或其它合适的方法来检测和定量，若使用了催化剂，就对催化剂残留进行评估。•其限度的确定，根据药典标准和已知的安全性数据来制定。13:36四、杂质报告和控制的合理性---残留溶剂•对可能出现的任何溶剂进行定量分析。•其限度应按照药典标准和已知的安全性数据来制定。•应特别注意对使用的有毒溶剂进行定量测定。（ICHQ3C）13:36五、分析方法•应进行分析方法的验证。•若研制期间和模拟上市产品的分析方法有不同，应讨论。13:36分析方法•可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。•在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的用途进行定性和定量。•可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际上的杂质量，该方法仍是可行的。•用于估计已鉴定或未鉴定杂质的限度和分析方法可基于分析的假设（例如：相同的检测响应等）。13:36六、杂质报告的内容要求•汇总于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。•报告这些批次的新原料药中的每个已确定或未确定的杂质量及杂质总量，使用表格形式更佳、各杂质均应以编号或以合适的参数〔例如：保留时间〕表示。•对于那些存在的，但其含量低于定量限度的杂质。可以不必报告；13:36六、杂质报告的内容要求•保留从研制开始到模拟上市的所有批次的分析记录，包括图谱。•报告内容应包括：a.批号与批量b.生产日期c.生产地点d.生产工艺e.单个杂质的含量与总杂质含量f.批次的用途g.所涉及分析方法的阐述13:36七、杂质限度•在新原料药中将要检测的杂质应根据模拟上市生产的批次所发现的杂质来选择。并有列入和不列入的理由。•对列入新原料药质量标准中、具有特定限度要求的各个杂质称为特定杂质。特定杂质可能是结构已鉴定的。也可能是未鉴定的。•标准中应纳入特定的已鉴定杂质与特定的其含量估计大于或等于鉴定限度的未鉴定杂质。13:36七、杂质限度•对于那些具有特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。•对于未鉴定的杂质，应明确说明使用的检测方法和确定杂质量时采用的假设。•未鉴定的杂质应采用适当的定性分析描述标记（例如。未鉴定杂质A，其相对保留时间为0.9的杂质）。13:36七、杂质限度•对于任何一个非特定杂质的合理限度应不大于鉴定限度，对总杂也应建立一个合理的限度要求。•除非安全性资料另有说明；建立杂质限度不能高于经安全资料论证合理的水平，也不能低于生产工艺和分析能力所能达到的水平。13:36七、杂质限度•杂质限度应包括：a.有机杂质每种特定的已鉴定杂质每种特定的未鉴定杂质任何不大于鉴定限度的非特定杂质杂质总量b.残留溶剂c.无机杂质13:36八、杂质界定•杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保某单个杂质在特定的含量下的生物安全性。•对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界定。•对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行进一步界定。13:36八、杂质界定•杂质的界定限量如果高于药物本身所含的杂质量。可以根据对先前的安全性研究中使用药物的实际杂质量来判断其合理性。•如果杂质量超过了下表所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究。13:36八、杂质界定•当杂质含量超过界定的阈值时：a.降低杂质含量---相对简单b.提供安全性数据---相对困难c.有文献资料提供充分的数据---偶然性d.进行安全性实验---困难见杂质安全性判断图13:3613:36谢谢大家