妊娠期和哺乳期妇女用药

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第七章妊娠期和哺乳期妇女用药3第1节药物对妊娠妇女的影响第2节药物对胎儿的影响第3节哺乳期妇女的用药目录4第1节药物对妊娠妇女的影响5一、妊娠期药动学特点早孕反应口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢1.药物的吸收6血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血容量、体液量增加白蛋白减少配体增加2.药物的分布7肝药酶活性变化不一部分药物代谢增加（如苯妥英钠）部分药物代谢抑制（如茶碱类）3.药物的代谢8随妊娠早晚改变早期心博量↑→肾血流量↑排泄↑晚期肾动脉受压→肾血流量↓排泄↓4.药物的排泄910妊娠期用药的基本原则①必须明确诊断和具有确切的用药指征②权衡利弊，合理用药③尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物④尽量避免使用新药或擅自使用偏方、秘方二、妊娠期妇女用药注意11不同妊娠时期用药特点早期妊娠：1个月内“全”或“无”现象，可致流产中晚期妊娠：1～3个月内影响器官和系统发育，造成畸形；3个月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常；妊娠中晚期药物的不良影响主要表现为发育迟缓和功能紊乱，例如胎儿的神经内分泌紊乱。分娩前两周孕妇用药12药物对胎儿危害的分类标准A.动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全B.动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实C.仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实D.临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药X:证实对胎儿有危害，禁用13妊娠期用药方法根据孕龄用药；选择药物种类；尽量少用药或单用药；14三、妊娠期常用药物抗感染药物抗生素及人工合成抗菌药：青霉素类；头孢菌素类；抗真菌药：制霉菌素、克雷霉素、咪康唑；抗病毒药：阿昔洛韦、阿糖胞苷、齐多夫定；抗寄生虫药：甲硝唑、氯喹。15抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类ABCDXFDA分类A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物无危险性，人类资料不足或动物有毒性，人类无危险性青霉素类头孢菌素类青霉＋抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素呋喃妥因甲硝唑乙胺丁醇利福布丁两性霉素B特比奈芬C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南万古霉素利奈唑胺克拉霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶氯霉素磺胺药氟喹诺酮异烟肼利福平吡嗪酰胺乙胺嘧啶D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类(含替加环素)X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林无品种☆孕妇可选B类药个别C类药哺乳期用任何抗菌药物均宜暂停哺乳抗微生物药16心血管系统药物抗高血压药：噻嗪类利尿药；钙拮抗药和血管舒张药：如硝苯地平、肼屈嗪，慎用；强心和抗心律失常药：胺碘酮。17镇静药和抗惊厥药巴比妥类：易通过胎盘，小剂量、短期应用；苯二氮类：亲脂性，慎用；苯妥英钠：应用时可适当补充叶酸，以减少畸形的发生；18平喘药：β2受体激动剂、糖皮质激素；激素药：泼尼松，保胎用黄体酮（少量、短时）；降糖药：胰岛素；镇吐药：H1受体阻断药（如异丙嗪、茶苯海明）和吩噻嗪类药物（如氯丙嗪、奋乃静）。19四、分娩期用药原则尽量减少不必要的用药尽量避免药物性镇痛掌握好用药时间掌握好用药剂量防止不良反应发生20哌替啶：不能剂量过大，血中峰浓度在用药后的2～3h；地西泮：产程进入活跃期后，不宜使用。1.镇痛药和镇静药21常用局部麻醉和硬膜外阻滞麻醉；普鲁卡因、利多卡因药物常用作脊椎麻醉或局部浸润麻醉。2.麻醉剂223.子宫收缩和子宫收缩抑制药（1）子宫收缩药缩宫素：小剂量缩宫素可用于催产、引产，大剂量用于产后止血；麦角新碱：用于产后止血。妊娠期高血压疾病、妊娠合并心脏病的孕妇禁用；垂体后叶素（含缩宫素）：用于产后止血。妊娠期高血压疾病的孕妇禁用。23（2）子宫收缩抑制药β2受体兴奋剂：利托君抑制宫缩可用于治疗早产；沙丁胺醇常用于预防和治疗早产；硫酸镁：是钙拮抗剂，可降低子宫肌肉对催产素的敏感性。有抗惊厥作用；硝苯地平钙拮抗药：抑制钙离子从细胞外向细胞内转移，起到抑制宫缩的作用。有扩血管降压作用。243.子宫收缩和子宫收缩抑制药作用机制肌松作用：与钙离子拮抗，阻断神经肌肉接头；扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压；中枢抑制：降低依赖Mg2+-ATP酶，减轻脑水肿。4.防治子痫抽搐药——硫酸镁25毒性反应与抢救毒性反应：抑制心脏、呼吸、膝反射消失；观察指标：膝反射、呼吸、尿量；抢救措施：注射葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等。264.防治子痫抽搐药——硫酸镁第2节药物对胎儿的影响27（一）胎盘对药物的转运功能1.胎盘对药物的转运部位血管合体膜（由合体滋养细胞、合体滋养细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞组成）一、胎盘对药物的转运与代谢282.胎盘对药物的转运方式简单扩散：为药物转运的主要方式易化扩散：葡萄糖、铁主动转运：氨基酸、水溶性维生素、叶酸胞饮：某些蛋白质类、病毒和抗体经膜孔或细胞裂隙转运：较少见29胎盘上存在许多外排转运体如ATP结合子超家族转运体、5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体、外周神经单胺转运体、胆汁酸转运体等，为机体的保护机制；P-糖蛋白（P-gp）是ATP结合子超家族转运体重要成员，其活性可被药物调控。胎盘P-gp303.影响胎盘对药物转运的因素药物因素：脂溶性、相对分子质量、解离程度、蛋白结合率胎盘因素：绒毛膜表面积、膜厚度、胎盘血流量细胞膜31（二）胎盘对药物的代谢存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等；地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病；32胎盘上存在多种与外源物代谢相关的CYP同工酶某些CYP同工酶（如CYP1A1、CYP2E1）可使一些原本无毒或低毒的外源物经胎盘代谢活化转运至胎儿体内而产生毒性胎盘上多种CYP同工酶（如CYP1A1、CYP2E1）表达可被外源物诱导增加33二、胎儿的药动学特点1.胎儿的药物吸收胎儿“羊水肠道循环”游离型药物为主342.胎儿的药物分布12周前，水溶性药物在细胞外液分布较多12周后，脂溶性药物脂肪分布增加胎肝、脑、心脏中游离浓度高，避免母体快速静脉给药胎儿血脑屏障功能尚差，药物易进入中枢神经系统353.胎儿的药物代谢胎儿肝药酶缺乏，代谢能力低，一些药物胎儿血药浓度高于母体多数药物经代谢后活性下降个别药物经代谢后活性增强，可能致畸364.胎儿药物的排泄经代谢形成极性和水溶性的代谢物，较难通过胎盘屏障向母体转运沙利度胺(thalidomide)致畸悲剧，系其水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致37三、药物对胎儿的损害药物致胎儿生长发育迟缓药物的致畸作用药物对胎儿损害的分级A、B、C、D、X38第3节哺乳期妇女的用药391.药物的乳汁转运母体血药浓度药物分子量大小药物的解离度与脂溶性药物的蛋白结合率402.哺乳期妇女用药注意药物对泌乳的影响雌激素类药物、类固醇避孕药、多巴胺及其受体激动药乳汁中药物对乳儿的影响哺乳期禁用、慎用的药物413.哺乳期合理用药原则①应严格掌握用药适应证②哺乳妇女用药优化给药时间③必要时监测乳儿血药浓度④酌情暂停哺乳⑤哺乳期绝对禁止使用的药物细胞毒性药物、放射性核素、毒麻药品42复习思考题1．妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点?2．妊娠期妇女合理用药应主要从哪些方面加以注意？3．乳汁对药物的转运会对乳儿造成哪些影响?43本章幻灯作者：吕晓菊（四川大学华西医院）