肺癌的维持治疗

肺癌的维持治疗MaintenanceTherapyforLungCancer内容提要维持治疗的来龙去脉NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗维持治疗的来龙去脉维持治疗最早出现在结核（抗痨）治疗中上世纪70年代，St.Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案：诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持这四个阶段的治疗来全力根治疾病氨甲喋呤维持对照病例数n57181年持续缓解率37/57（65%）2/18（11%）PinkelD.Fiveyearfollowupof“TotalTherapy”ofchildhoodlymphocyticleukemia［J］.JAMA,1971,216:648652.维持治疗的来龙去脉维持治疗在一些实体瘤的治疗中同样取得成功：生殖细胞肿瘤、卵巢癌、脑胶质瘤等。概念：在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后，选择性地给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展的模式，以期大幅度延长无进展生存期，进而延长总生存时间。维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗晚期NSCLC的维持治疗晚期NSCLC的治疗模式：一线治疗二线治疗三线治疗……*一线含铂双药化疗有效率约27%，PFS约2~4个月；随着一线治疗失败，二线、三线等后续治疗的有效率呈倍数降低，总生存期约6-8个月。**还有部分患者在肿瘤进展后由于PS等因素根本无法接受后续多线治疗。晚期NSCLC的维持治疗一线含铂两药化疗仅给予最佳支持治疗二线治疗，单药以往的模式2进展治疗直至再次进展无治疗间期一线含铂两或三药化疗至进展的时间更长后续二线治疗维持治疗的全新模式2进展维持治疗晚期NSCLC的维持治疗早期探索阶段---增加化疗周期数（巩固化疗）n方案结果pSmith308MVP*3vs.*61年生存率22%vs.25%MOS:6mvs.7mnegSocinski230TC*4vs.TC持续至进展negWesteel573MIC*4RNVB维持vs.观察1年生存率42%vs.50%2年生存率20%vs.20%neg失败原因：1，诱导治疗方案选择问题；2，维持治疗方案副反应较大晚期NSCLC的维持治疗锲而不舍阶段---出现希望n方案结果PBelani130TC*4RT维持vs.观察MOS：75wvs.58w(非主要研究目的）posFidias231GC*4RDoc维持vs.Doc解救MPFS:6.5mvs.2.8mMOS:12.3mvs.9.7mposnegBrodowicz206GP*4RGem维持vs.BSCmTTP:6.6mvs.5mmOS:延长2月posneg这一阶段的研究中，维持治疗的生存优势逐渐显现，其中一些研究结果PFS已经具有统计学意义，但由于研究设计往往不是以维持治疗为主要终点而导致论证强度较低。晚期NSCLC的维持治疗硕果初结阶段---进入指南*换药维持：JMEN：培美曲塞SATURN:厄罗替尼INFORM：吉非替尼？？**原药维持：E4599&AVAiL:贝伐单抗FLEX:西妥昔单抗PARAMOUNT:培美曲塞？？？？：吉西他滨换药维持（switchmaintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的维持治疗JMENCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.JMEN力比泰®n=441(%)安慰剂n=222(%)中位年龄(岁)60.660.4男性/女性73/2773/27白种人/亚裔/其他63/32/467/30/3IIIB/IV期18/8221/79吸烟/不吸烟73/2671/28ECOGPS0/140/6038/62组织学类型非鳞癌7470腺癌5048大细胞癌25其他或中间型2118鳞癌2630诱导化疗疗效：CR+PR/SD47/5252/48JMEN(总体人群生存)HR=0.50(95%CI=0.42-0.61)P0.0001无进展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低进展风险50%时间(月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0.79(95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡风险21%OSJMEN（非鳞癌亚组）HR=0.44(95%CI=0.36-0.55)P0.0001时间(月)无进展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低进展风险56%06121824N=481时间(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%JMEN（毒性反应）血液学毒性力比泰®(n=441)安慰剂(n=222)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)中性粒细胞减少63*00贫血15351白细胞减少6211*P0.05JMEN（毒性反应）非血液学毒性力比泰®(n=441)安慰剂(n=222)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)谷丙转氨酶升高10140谷草转氨酶升高8040乏力245*101厌食19250感染5220腹泻5130恶心19151呕吐9110感觉神经病变9140口腔炎/粘膜炎7120皮疹2110*P0.05ＳＡＴＵＲＮ1:1既往未化疗IIIB/IV期NSCLCN=1949无进展CR,PR,SDN=8894个疗程含铂两药一线化疗*安慰剂PD厄洛替尼150mg/dayPD肿瘤取样(强制性)次级终点:•所有患者与EGFRIHC+患者OS;EGFRIHC–者OS与PFS;生物标记分析;安全性;症状进展时间;QoLCo-初级终点:•所有患者PFS•EGFRIHC+患者PFSCappuzzoF,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.15):407s(Abs.8001);ＳＡＴＵＲＮＳＡＴＵＲＮ:ＰＦＳ1.00.80.５0.２0081624324048566472808896时间(周)HR=0.71(0.62–0.82)时序检验：p0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P0.0001特罗凯(n=437)安慰剂(n=447)12周PFS(%)53406个月PFS(%)2515中位(周)12.311.1ＳＡＴＵＲＮ:ＯＳＳＡＴＵＲＮ:亚组分析ＰＦＳＯＳＳＡＴＵＲＮ:毒性反应中性粒细胞减少乏力皮疹腹泻多西他赛*,12810NR1特罗凯(SATURN)‡,20162特罗凯(IFCT-GFPC0502)31NR91培美曲塞(JMEN)§,43511吉西他滨(IFCT-GFPC0502)¶,321NR01吉非替尼50220ＳＡＴＵＲＮ:遗憾由于标本获取不足，造成EGFR突变状态的亚组分析论证强度低。n%HR(PFS)PEGFRM40110.090.0006EGFRWT328890.81ＩＮＦＯＲＭ研究吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM(C-TONG0804)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼(250mg/d)安慰剂(每日一次)1:1随机患者•年龄≥18岁•完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性•生存预期≥12周•WHOPS0-2•有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要•无进展生存期(PFS)次要•客观缓解率(ORR)•疾病控制率(DCR)•总生存期(OS)•疾病相关症状•安全性与耐受性探索性•生物标记物–EGFR突变中位随访16.8个月ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)年龄65岁(%)87.287.9中位年龄[范围](岁)54[31-79]54[20-75]性别†：女性(%)43.937.8亚裔(%)100100WHOPS：0/1/2(%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸烟历史†：是(过去或现在)/否(%)46.6/53.445.3/54.7组织学†：腺癌/鳞癌(%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV(%)28.4/71.621.6/77.7一线含紫杉类化疗(%)40.544.6一线治疗疗效(CR/PR,SD)(%)39.2/60.834.5/65.5ＩＮＦＯＲＭ：总体ＰＦＳHR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位PFS,月6-个月PFS,%12-个月PFS,%4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)ＩＮＦＯＲＭ：亚组ＰＦＳ020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性ＩＮＦＯＲＭ：不良事件所有不良事件治疗相关不良事件n(%)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)不良事件118(80.3)79(53.4)98(66.7)34(23.0)严重不良事件10(6.8)5(3.4)3(2.0)0(0.0)导致死亡的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)导致停药的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)CTC3-5级22(15.0)4(2.7)10(6.8)0(0.0)ILD类的不良事件2(1.4)0(0.0)2(1.4)0(0.0)原药维持（continuationmaintenance)贝伐单抗西妥昔单抗培美曲塞吉西他滨ECOG4599一项大规模的化疗+靶向治疗一线治疗晚期非鳞NSCLCIII期研究TC+贝伐单抗vs.TC纳入878例非鳞NSCLCgroupRR%mPFSmOSPTC+B27.26.4M12.5M0.007TC10.04.5M10.2MNEnglJMed,2005;353:123FLEXNP+西妥昔单抗一线治疗各种细胞类型NSCLC的大规模研究N=1125groupOS1-yOSPNP+C11.3M47%0.044NP10.1M42%Lancet2009;373:1525PARAMOUNT纳入939例非鳞癌晚期NSCLC患者一线4周期AP化疗后539例未进展患者随机（2:1）进入培美曲塞维持+BSC组或单纯BSC组JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895PARAMOUNTmPFS（自维持）HRPmOSHRPPEM维持+BSC3.9mHR=0.62，P0.0113.9mHR=0.78，P=0.0195BSC2.6m11.0m培美曲塞维持治疗组的1年和2年生存率分别为58%和32%；而安慰剂组分别为45%和21%。JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895Gem维持纳入464例经GP方案化疗4周期后未进展晚期NSCLC患者。随机分为：1，观察组2，吉西他滨维持组3，厄洛替尼维持组*GEM：1250mg/m2,D1,8/21天，至肿瘤进展。JCOOCT1,2012:3516-3524PFS：GEMvs.O(median,3.8v1.9months;hazardratio[HR],0.56;95%CI