化疗消化道反应的防治

抗癌药物消化道反应的防治中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍恶心/呕吐的处理腹泻的处理抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南症状严重程度（评分）呕吐1（168）恶心2（156）脱发3（108）顾虑将要进行的化疗4（96）在门诊接受治疗5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持续疲劳8（47）失眠9（40）影响家庭/伴侣10（39）影响工作/家务11（34）焦虑/紧张12（29）抑郁13（26）体重下降13（26）癌症患者对化、放疗的担忧……恶心，呕吐—最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！呕吐所产生的危害病人•脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重•虚弱，精神抑郁•无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗．•更改治疗方案家属•增加家属的心理负担•加重经济负担•增加护理工作量静脉化疗药物致吐性强弱的分类高致吐性：90%顺铂50mg/m2，Mechlorethamine，链氮霉素，环磷酰胺(1.5g/m2)，卡氮芥250mg/m2，氮烯咪胺，AC中致吐性：30%-90%顺铂50mg/m2,奥沙利铂，amifostine,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷1g/m2，环磷酰胺1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺，伊立替康，阿霉素,表阿霉素,去甲氧柔红霉素，环己亚硝脲，甲氨喋呤250mg/m2,卡氮芥250mg/m2按不预防时呕吐发生的频率分：低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足叶乙甙，alimta，甲氨蝶呤，丝裂霉素，健择，阿糖胞苷100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)曲妥珠单抗（herceptin），bexarotene,吉西他宾，丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/m2很低致吐性：10%-30%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤50mg/m2，美罗华，pentostatin口服化疗药物的致吐性强弱高致吐性：90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列为低致吐性：10%-30%希罗达，氟达拉宾很低致吐性：10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)按不预防时呕吐发生的频率分：呕吐的类型急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂,CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻引酒量：常大量引酒者呕吐轻化疗药物引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素参与呕吐的神经递质和受体•多巴胺•组胺•乙酰胆碱•阿片类物质：δ、κ受体•5-HT•P物质：NK1止吐药物的机理和分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：•多巴胺受体拮抗剂•５－HT3受体拮抗剂•皮质类固醇•苯二氮卓类•大麻类•抗胆碱能药和抗组胺药•NK-1（P物质）受体拮抗剂止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南5-HT3受体拮抗剂作用机理通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床常用的5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003.7.25HelsinnHealthcare英文名半衰期（h)生物利用度常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮456%4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超过32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼860%5mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼910mg/支;10mg/日Dolasetron(Anzemet)7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg高选择性5-HT3受体拮抗剂的特点第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,噬睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐Palonosetron对高致吐性化疗药物的止吐研究•III期临床研究(99-05),双盲随机对照•化疗方案:DDP≥60mg/m2，或CTX1500mg/m2，或dacarbazine•667例可评价病例•止吐方案:Palonosetron:0.25mg,IV,Palonosetron:0.75mg,IV,Ondansetron:32mg,IV67％的患者预防性应用皮质类固醇结果：对呕吐的完全控制率（ＣＲ）Palonosetron(n=223)Ondansetron(n=221)急性呕吐的CR率(0~24hr)Palonosetron(%)59.257.0P+DXM(%)64.755.8迟发性呕吐的CR率(24~120hr)Palonosetron(%)45.338.9P+DXM(%)42.028.6结论：palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心/呕吐的完全控制率与Ondansetron相似,对迟发性恶心/呕吐的完全控制率梢好于Ondansetron★P0.05抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南激素止吐机理不明地塞米松最常用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5％-20%推荐用法:化疗前静脉单次12-20mg8mg迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg口服化疗后80mg,口服,连用2天Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率•结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高２２％和３５％）Cancer.2005Aug15;104(4):864-8Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%抗癌药物所致恶心/呕吐的处理止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron